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Estudos de dimerização e ciclização de peptídeos e o efeito na atividade inibitória de DNA topoisomerases

Processo: 18/19468-6
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de abril de 2019 - 31 de março de 2021
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Química de Macromoléculas
Pesquisador responsável:Reinaldo Marchetto
Beneficiário:Reinaldo Marchetto
Instituição-sede: Instituto de Química (IQ). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Araraquara. Araraquara , SP, Brasil
Pesq. associados:Aderson Zottis ; Edson Crusca Junior
Assunto(s):Ciclização  Dimerização  Peptídeos 

Resumo

A emergência e a disseminação de cepas bacterianas patogênicas resistentes aos agentes antimicrobianos atualmente disponíveis representam o principal problema de saúde pública mundial. Em adição, estudos mostram que até 2050 haverá um aumento significativo no número de mortes causadas por espécies bacterianas multirresistentes e pelo câncer. Diante da gravidade desse cenário, torna-se urgente e de grande importância a pesquisa e o desenvolvimento de novas classes de antimicrobianos e de antitumorais que possam atuar em diferentes alvos. Neste sentido, as DNA topoisomerases, enzimas essenciais à viabilidade celular, têm se tornado um alvo bem atrativo para a ação de diferentes fármacos, incluindo peptídeos sintéticos, o que representa uma estratégia promissora no desenvolvimento de novos agentes terapêuticos. As perspectivas para o desenvolvimento de novos fármacos com ação antibacteriana e antitumoral incluem o estudo de moléculas peptídicas obtidas por química combinatória, ou seja, técnica que usa a combinação química de todos os aminoácidos, potencialmente em todas as combinações e permutações, possibilitando a produção rápida de milhares de moléculas. Diversos estudos têm sido realizados utilizando bibliotecas combinatórias de peptídeos como ferramentas para a descoberta de novos inibidores de enzimas importantes para o metabolismo do DNA, tais como as tirosina-recombinases e topoisomerases. Estas enzimas compartilham características estruturais e mecanísticas, sendo as tirosina-recombinases consideradas um sub-ramo da família da topoisomerase do tipo IB. Uma série de peptídeos inibidores de vários passos catalíticos de tirosina-recombinases tem sido identificado a partir de triagens de bibliotecas combinatórias, os quais representam um grande potencial a ser explorado, sendo que análogos diméricos /ou cíclicos destes peptídeos podem vir a se tornar fortes candidatos para o desenvolvimento de novos agentes terapêuticos inibidores de DNA topoisomerases. Desta forma, esse projeto tem por objetivo maior, avaliar a avaliação do efeito da dimerização no mecanismo de ação e na atividade biológica de peptídeos identificados, a partir de triagens de bibliotecas combinatórias, como inibidores de topoisomerases. (AU)