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Substâncias marinhas que induzem Dano ao DNA e inibem o TBX2 como uma nova estratégia para tratar câncer de mama

Processo: 19/02008-5
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Pesquisador Visitante - Internacional
Vigência: 01 de junho de 2019 - 30 de novembro de 2019
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Bioquímica e Molecular
Pesquisador responsável:Leticia Veras Costa Lotufo
Beneficiário:Leticia Veras Costa Lotufo
Pesquisador visitante: Sharon Prince
Inst. do pesquisador visitante: University of Cape Town (UCT), África do Sul
Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:15/17177-6 - Abordagem integrada na prospecção sustentável de produtos naturais marinhos: da diversidade a substâncias anticâncer, AP.TEM
Assunto(s):Produtos naturais marinhos  Dano ao DNA  Oncologia experimental 

Resumo

O câncer de mama é a neoplasia maligna mais comum em mulheres globalmente. Em geral, 90% dos cânceres primários e 50% dos cânceres de mama metastáticos respondem inicialmente aos agentes sistêmicos, mas a resistência à terapia é comum. Os tumores desenvolvem resistência a agentes quimioterápicos prejudiciais ao DNA, em parte devido à capacidade aprimorada de reparo do DNA. Terapias combinadas que induzem danos ao DNA e interrompem o processo de reparo de danos no DNA (DDR) podem, portanto, revelar-se eficazes contra tais tumores. A este respeito, estamos interessados no fator de transcrição, TBX2, que é superexpresso em vários tipos de câncer, incluindo o câncer de mama. O laboratório Prince demonstrou que o TBX2 funciona como um potente fator promotor de crescimento em células de câncer de mama metastático e confere resistência à amplamente utilizada cisplatina, que causa danos ao DNA. É importante ressaltar que o esgotamento de células de câncer de mama resistentes à cisplatina e sensibilizadas com TBX2 a essa droga interrompe a via de sinalização DDR. Estes resultados sugerem que uma estratégia anti-câncer promissora seria induzir a resposta ao dano no DNA e inibir o TBX2. Curiosamente, BRCA1, um gene DDR chave é mutado em cânceres de mama familiares que mostram resistência a substâncias à base de platina e inibidores de PARP. O TBX2 é preferencialmente amplificado e superexpresso em tumores de mama defeituosos pelo BRCA1 e, portanto, esperamos que os inibidores de TBX2 sejam agentes terapêuticos efetivos contra essas células altamente resistentes aos medicamentos. O laboratório da Profa. Costa-Lotufo mostrou, usando cromatografia de afinidade, que o TBX2 interage com a cromomicina A2, um composto marinho que se intercala com o DNA. Isto sugere que a cromomicina A2 pode interferir com os mecanismos envolvidos na resistência aos medicamentos de câncer de mama, induzindo lesões de DNA e sequestrando TBX2. Como uma nova estratégia para tratar o câncer de mama, propomos testar a atividade anti-câncer da cromomicina A2 e compostos marinhos semelhantes, capazes de induzir lesões de DNA e inibir o TBX2, em células de câncer de mama. (AU)