Substâncias marinhas que induzem dano ao DNA e inibem o TBX2 como uma nova estratégia para tratar câncer de mama

• Processo: 19/02008-5
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Pesquisador Visitante - Internacional
• Data de Início da vigência: 01 de junho de 2019
• Data de Término da vigência: 30 de novembro de 2019
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Bioquímica e Molecular
• Pesquisador responsável: Leticia Veras Costa Lotufo
• Beneficiário: Leticia Veras Costa Lotufo
• Pesquisador visitante: Sharon Prince
• Instituição do Pesquisador Visitante: University of Cape Town (UCT), África do Sul
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 15/17177-6 - Abordagem integrada na prospecção sustentável de produtos naturais marinhos: da diversidade a substâncias anticâncer, AP.BTA.TEM
• Assunto(s): Produtos naturais marinhos Dano ao DNA Oncologia experimental Fatores de transcrição Intercâmbio de pesquisadores
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Dano ao DNA | fator de transcrição TBX2 | Produtos Naturais Marinhos | Oncologia experimental

Resumo

O câncer de mama é a neoplasia maligna mais comum em mulheres globalmente. Em geral, 90% dos cânceres primários e 50% dos cânceres de mama metastáticos respondem inicialmente aos agentes sistêmicos, mas a resistência à terapia é comum. Os tumores desenvolvem resistência a agentes quimioterápicos prejudiciais ao DNA, em parte devido à capacidade aprimorada de reparo do DNA. Terapias combinadas que induzem danos ao DNA e interrompem o processo de reparo de danos no DNA (DDR) podem, portanto, revelar-se eficazes contra tais tumores. A este respeito, estamos interessados no fator de transcrição, TBX2, que é superexpresso em vários tipos de câncer, incluindo o câncer de mama. O laboratório Prince demonstrou que o TBX2 funciona como um potente fator promotor de crescimento em células de câncer de mama metastático e confere resistência à amplamente utilizada cisplatina, que causa danos ao DNA. É importante ressaltar que o esgotamento de células de câncer de mama resistentes à cisplatina e sensibilizadas com TBX2 a essa droga interrompe a via de sinalização DDR. Estes resultados sugerem que uma estratégia anti-câncer promissora seria induzir a resposta ao dano no DNA e inibir o TBX2. Curiosamente, BRCA1, um gene DDR chave é mutado em cânceres de mama familiares que mostram resistência a substâncias à base de platina e inibidores de PARP. O TBX2 é preferencialmente amplificado e superexpresso em tumores de mama defeituosos pelo BRCA1 e, portanto, esperamos que os inibidores de TBX2 sejam agentes terapêuticos efetivos contra essas células altamente resistentes aos medicamentos. O laboratório da Profa. Costa-Lotufo mostrou, usando cromatografia de afinidade, que o TBX2 interage com a cromomicina A2, um composto marinho que se intercala com o DNA. Isto sugere que a cromomicina A2 pode interferir com os mecanismos envolvidos na resistência aos medicamentos de câncer de mama, induzindo lesões de DNA e sequestrando TBX2. Como uma nova estratégia para tratar o câncer de mama, propomos testar a atividade anti-câncer da cromomicina A2 e compostos marinhos semelhantes, capazes de induzir lesões de DNA e inibir o TBX2, em células de câncer de mama. (AU)

Publicações científicas

(4)

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

SAHM, BIANCA DEL B.; PERES, JADE; REZENDE-TEIXEIRA, PAULA; SANTOS, EVELYNE A.; BRANCO, PAOLA C.; BAUERMEISTER, ANELIZE; KIMANI, SERAH; MOREIRA, EDUARDA A.; BISI-ALVES, RENATA; BELLIS, CLAIRE; et al. Targeting the Oncogenic TBX2 Transcription Factor With Chromomycins. FRONTIERS IN CHEMISTRY, v. 8, MAR 3 2020. (18/24865-4, 15/17177-6, 19/02008-5, 18/08400-1, 17/09022-8)

KIMANI, SERAH; CHAKRABORTY, SUPARNA; IRENE, IKPONMWOSA; DE LA MARE, JO; EDKINS, ADRIENNE; DU TOIT, ANDRE; LOOS, BEN; BLANCKENBERG, ANGELIQUE; VAN NIEKERK, ANNICK; COSTA-LOTUFO, V, LETICIA; et al. The palladacycle, BTC2, exhibits anti-breast cancer and breast cancer stem cell activity. Biochemical Pharmacology, v. 190, AUG 2021. (19/02008-5)

MOHAMED, LUQMAAN; CHAKRABORTY, SUPARNA; ARULJOTHI, K. N.; MABASA, LAWRENCE; SAYAH, KENZA; COSTA-LOTUFO, LETICIA V.; JARDINE, ANWAR; PRINCE, SHARON. Galenia africana plant extract exhibits cytotoxicity in breast cancer cells by inducing multiple programmed cell death pathways. SAUDI PHARMACEUTICAL JOURNAL, v. 28, n. 10, p. 11-pg., 2020-10-01. (15/17177-6, 19/02008-5, 18/08400-1)

SAHM, BIANCA DEL B.; PERES, JADE; REZENDE-TEIXEIRA, PAULA; SANTOS, EVELYNE A.; BRANCO, PAOLA C.; BAUERMEISTER, ANELIZE; KIMANI, SERAH; MOREIRA, EDUARDA A.; BISI-ALVES, RENATA; BELLIS, CLAIRE; et al. Targeting the Oncogenic TBX2 Transcription Factor With Chromomycins. RONTIERS IN CHEMISTR, v. 8, p. 9-pg., 2020-03-03. (17/09022-8, 18/24865-4, 18/08400-1, 15/17177-6, 19/02008-5)