Uma rede para uma biologia integrativa em doenças negligenciadas: conectando a epigenética, o metabolismo e a biologia celular em tripanossomatídeos patogênicos

• Processo: 18/14432-3
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Temático
• Vigência: 01 de abril de 2019 - 31 de março de 2023
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Parasitologia - Protozoologia de Parasitos
• Convênio/Acordo: MRC, UKRI ; Newton Fund, com FAPESP como instituição parceira no Brasil
• Pesquisador responsável: Ariel Mariano Silber
• Beneficiário: Ariel Mariano Silber
• Pesq. responsável no exterior: Michael Barrett
• Instituição no exterior: University of Glasgow, Escócia
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Pesquisadores principais:( Últimos ): Julia Pinheiro Chagas da Cunha ; Luiz Ricardo Orsini Tosi
• Pesquisadores principais:( Antigos ): Maria Carolina Quartim Barbosa Elias Sabbaga
• Pesquisadores associados: Julia Pinheiro Chagas da Cunha ; Luiz Ricardo Orsini Tosi ; Maria Carolina Quartim Barbosa Elias Sabbaga ; Otavio Henrique Thiemann ; Renata Rosito Tonelli
• Auxílios(s) vinculado(s): 21/14074-2 - Estabelecimento de sistemas de expressão de proteínas integrais de membrana de kinetoplastídeos patogênicos para analysis biofísicos, AV.EXT; 21/01070-9 - Lançadeiras REDOX mitocondriais como novos mecanismos de regulação da homeostase energética em Trypanosoma cruzi, AV.BR
• Bolsa(s) vinculada(s): 22/12315-5 - Caracterização bioquímica e funcional das asparagina sintetases de Trypanosoma cruzi, BP.DD; 22/04890-0 - Caracterização da via mitocondrial de tiolação de tRNAs em Trypanosoma cruzi, BP.MS; 21/12469-0 - Análises em larga escala para revelar a estrutura epigenômica em tripanossomas sujeitos a mudanças de estados metabólicos e durante o ciclo celular, BP.PD; + mais bolsas vinculadas 19/25769-1 - Estudo do perfil epigenético de células de Trypanosoma Cruzi e Leishmania major submetidas a danos no DNA, BP.PD; 19/21354-1 - Busca por proteínas associadas à cromatina e padrões de MPTs de histonas associados a estágios celulares e estados metabólicos em tripanossomas, BP.PD; 19/19690-3 - Abordagens genômicas para revelar a estrutura epigenômoica em trypanossomas sujeitos a mudanças no seu estado metabólico e durante o ciclo celular, BP.PD; 17/10256-3 - A relevância da L-asparagina e seu catabolismo na biologia celular e bioenergética de Trypanosoma cruzi, BP.PD - menos bolsas vinculadas
• Assunto(s): Bioenergética
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: bioenergética | estresse redox | metabolismo de aminoácidos | Metabolismo do enxofre | Bioquímica e metabolismo

Resumo

Tripanossomatídeos patogênicos tais como Leishmania spp. e Trypanosoma cruzi são os agentes causadores da leishmaniosis e da doença de Chagas, um grupo de doenças negligenciadas endêmicas das regiões tropicais e sub-tropicais do planeta, e das Américas, respectivamente. As alternativas terapêuticas contra essas doenças são insatisfatórias, devido à toxicidade dos fármacos em uso, e ao surgimento de resistência. Portanto, são urgentemente necessárias novas drogas contra essas ameaças. Nos últimos 20 anos, uma profusão de abordagens "OMICs" resultou em uma compreensão mais profunda de processos celulares relacionados com a capacidade desses parasitas de sobreviver nos seus hospedeiros, uma condição necessária para o estabelecimento da infecção e o desenvolvimento da patologia. Porém, a maior parte desses estudos abordou processos celulares específicos de forma individual, e como consequência, há ainda uma pobre compreensão da sua integração. O objetivo desta proposta é compreender a interação entre três processos celulares fundamentais: o metabolismo, o ciclo celular e a regulação epigenética da expressão gênica, com a ideia de ter uma compreensão mais ampla de como o ambiente metabólico afeta a proliferação do parasita e determina adaptações herdáveis. As informações a serem obtidas serão fundamentais para elucidar aspectos básicos da biologia desses patógenos, assim como para descobrir novos possíveis alvos para drogas, que por sua vez, poderão contribuir para o desenvolvimento de novas terapias. (AU)

Publicações científicas

(13)

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

LIMA, ALEX R. J.; DE ARAUJO, CHRISTIANE B.; BISPO, SALOE; PATANE, JOSE; SILBER, ARIEL M.; ELIAS, M. CAROLINA; DA CUNHA, JULIA P. C.. Nucleosome landscape reflects phenotypic differences in Trypanosoma cruzi life forms. PLOS PATHOGENS, v. 17, n. 1, JAN 2021. (18/15553-9, 19/19690-3, 18/14432-3, 16/50050-2, 13/07467-1)

JERONIMO LIMA, ALEX RANIERI; DE SOUSA SILVA, HERBERT GUIMARAES; POUBEL, SALOE; ROSON, JULIANA NUNES; OLIVEIRA DE LIMA, LOYZE PAOLA; COSTA-SILVA, HELLIDA MARINA; GONCALVES, CAMILA SILVA; GALANTE, PEDRO A. F.; HOLETZ, FABIOLA; MOTTA, MARIA CRISTINA MACHADO M.; et al. Open chromatin analysis in Trypanosoma cruzi life forms highlights critical differences in genomic compartments and developmental regulation at tDNA loci. EPIGENETICS & CHROMATIN, v. 15, n. 1, p. 16-pg., 2022-06-01. (13/07467-1, 18/15553-9, 20/02708-4, 18/14432-3, 19/19834-5, 19/19690-3)

NASCIMENTO, JANAINA F.; SOUZA, RODOLPHO O. O.; ALENCAR, MAYKE B.; MARSICCOBETRE, SABRINA; MURILLO, ANA M.; DAMASCENO, FLAVIA S.; GIRARD, RICHARD B. M. M.; MARCHESE, LETICIA; LUEVANO-MARTINEZ, LUIS A.; ACHJIAN, RENAN W.; et al. How much (ATP) does it cost to build a trypanosome? A theoretical study on the quantity of ATP needed to maintain and duplicate a bloodstream-form Trypanosomabrucei cell. PLOS PATHOGENS, v. 19, n. 7, p. 35-pg., 2023-07-01. (21/12938-0, 18/14432-3)

DOS SANTOS, DENIS AMILTON; SOUZA, HIGO FERNANDO SANTOS; SILBER, ARIEL M.; CAMPOS BRASIL DE SOUZA, TATIANA DE ARRUDA; AVILA, ANDREA RODRIGUES. Protein kinases on carbon metabolism: potential targets for alternative chemotherapies against toxoplasmosis. FRONTIERS IN CELLULAR AND INFECTION MICROBIOLOGY, v. 13, p. 14-pg., 2023-05-23. (21/12938-0, 18/14432-3)

PAVANI, RAPHAEL S.; DE LIMA, LOYZE P.; LIMA, ANDRE A.; FERNANDES, CARLOS A. H.; FRAGOSO, STENIO P.; CALDERANO, SIMONE G.; ELIAS, MARIA CAROLINA. Nuclear export of replication protein A in the nonreplicative infective forms of Trypanosoma cruzi. FEBS Letters, v. 594, n. 10, p. 1596-1607, MAY 2020. (16/50050-2, 14/02978-0, 18/14432-3, 18/21785-0, 13/07467-1)

MENEZES, ANA PAULA; MURILLO, ANA MILENA; DE CASTRO, CAMILA GACHET; BELLINI, NATALIA KARLA; TOSI, LUIZ RICARDO ORSINI; THIEMANN, OTAVIO HENRIQUE; ELIAS, MARIA CAROLINA; SILBER, ARIEL MARIANO; DA CUNHA, JULIA PINHEIRO CHAGAS. Navigating the boundaries between metabolism and epigenetics in trypanosomes. Trends in Parasitology, v. 39, n. 8, p. 14-pg., 2023-08-01. (21/12469-0, 18/14432-3, 18/15553-9, 21/03219-0, 19/21354-1, 20/00694-6)

SILVA, MARCELO S. DA; VITARELLI, MARCELA O.; VIALA, VINCENT LOUIS; TSANTARLIS, KATHERINE; PIRES, DAVID DA SILVA; FRANCO, THIAGO A.; DE AZEVEDO, INACIO L. M. J.; ELIAS, MARIA CAROLINA; TONELLI, RENATA R.. Clues on the dynamics of DNA replication in Giardia lamblia. Journal of Cell Science, v. 136, n. 10, p. 13-pg., 2023-05-01. (17/07693-2, 20/10277-3, 18/14432-3, 13/07467-1, 14/24170-5, 19/02918-1, 20/00694-6, 16/50050-2, 19/10753-2)

MANTILLA, BRIAN S.; PAES-VIEIRA, LISVANE; DIAS, FELIPE DE ALMEIDA; CALDERANO, SIMONE G.; ELIAS, MARIA CAROLINA; COSENTINO-GOMES, DANIELA; OLIVEIRA, PEDRO L.; MEYER-FERNANDES, JOSE ROBERTO; SILBER, ARIEL M.. Higher expression of proline dehydrogenase altered mitochondrial function and increased Trypanosoma cruzi differentiation in vitro and in the insect vector. Biochemical Journal, v. 478, n. 21, p. 3891-3903, NOV 2021. (16/06034-2, 18/14432-3)

MICHELS, PAUL A. M.; VILLAFRAZ, ORIANA; PINEDA, ERIKA; ALENCAR, MAYKE B.; CACERES, ANA J.; SILBER, ARIEL M.; BRINGAUD, FREDERIC. Carbohydrate metabolism in trypanosomatids: New insights revealing novel complexity, diversity and species-unique features. Experimental Parasitology, v. 224, MAY 2021. (18/14432-3, 16/06034-2)

SHIRATSUBAKI, ISABEL S.; FANG, XIN; SOUZA, RODOLPHO O. O.; PALSSON, BERNHARD O.; SILBER, ARIEL M.; SIQUEIRA-NETO, JAIR L.. Genome-scale metabolic models highlight stage-specific differences in essential metabolic pathways in Trypanosoma cruzi. PLoS Neglected Tropical Diseases, v. 14, n. 10, OCT 2020. (16/06034-2, 18/14432-3)

VILLAFRAZ, ORIANA; BIRAN, MARC; PINEDA, ERIKA; PLAZOLLES, NICOLAS; CAHOREAU, EDERN; ORNITZ OLIVEIRA SOUZA, RODOLPHO; THONNUS, MAGALI; ALLMANN, STEFAN; TETAUD, EMMANUEL; RIVIERE, LOIC; et al. Procyclic trypanosomes recycle glucose catabolites and TCA cycle intermediates to stimulate growth in the presence of physiological amounts of proline. PLOS PATHOGENS, v. 17, n. 3, MAR 2021. (18/14432-3, 16/06034-2)

SOUZA, RODOLPHO ORNITZ OLIVEIRA; DAMASCENO, FLAVIA SILVA; MARSICCOBETRE, SABRINA; BIRAN, MARC; MURATA, GILSON; CURI, RUI; BRINGAUD, FREDERIC; SILBER, ARIEL MARIANO. Fatty acid oxidation participates in resistance to nutrient-depleted environments in the insect stages of Trypanosoma cruzi. PLOS PATHOGENS, v. 17, n. 4, APR 2021. (18/14432-3, 16/06034-2)

DE LIMA, LOYZE P.; POUBEL, SALOE BISPO; YUAN, ZUO-FEI; ROSON, JULIANA NUNES; DE LUNA VITORINO, FRANCISCA NATHALIA; HOLETZ, FABIOLA BARBIERI; GARCIA, BENJAMIN A.; CHAGAS DA CUNHA, JULIA PINHEIRO. Improvements on the quantitative analysis of Trypanosoma cruzi histone post translational modifications: Study of changes in epigenetic marks through the parasite's metacyclogenesis and life cycle. JOURNAL OF PROTEOMICS, v. 225, APR 15 2020. (18/21785-0, 17/06104-3, 18/14432-3, 18/15553-9, 13/07467-1, 17/18344-9)