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Modulação da autofagia por estresse bioquímico e fotoquímico: implicações terapêuticas

Processo: 18/22922-0
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de abril de 2019 - 31 de março de 2021
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Biofísica - Biofísica Celular
Pesquisador responsável:Waleska Kerllen Martins Gardesani
Beneficiário:Waleska Kerllen Martins Gardesani
Instituição-sede: Anhanguera Educacional S/A (AESA). São Bernardo do Campo , SP, Brasil
Pesq. associados:Helena Couto Junqueira ; Rosangela Itri ; Tayana Mazin Tsubone
Assunto(s):Terapia fotodinâmica 

Resumo

O câncer humano representa significante problema de saúde pública não somente no Brasil, mas também mundial. Sabe-se que o câncer, sobretudo em estadios avançados, torna-se refratário à grande maioria das abordagens terapêuticas comumente disponíveis, tais como quimioterapia, radioterapia e imunoterapia. Atualmente tem-se investigado a modulação da autofagia como uma promissora abordagem terapêutica antitumoral, cujos esforços na pesquisa pré-clínica tem propulsionado vários estudos. Autofagia (ou macroautofagia) é um processo catabólico altamente conservado em eucariotas que desempenha um papel vital no metabolismo celular, sinalização, imunidade, longevidade, desenvolvimento e diferenciação. Autofagia é um processo mutável por drogas e, portanto, um alvo atraente para o desenvolvimento de novas intervenções terapêuticas contra o câncer humano, principalmente os refratários à quimioterapia. Neste sentido, estudos voltados à modulação da autofagia com implicação terapêutica atende à demanda para inovadoras estratégias antitumorais. O próprio Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina de 2016 para autofagia testemunha sua crescente importância na saúde humana. Visando contribuir neste cenário Waleska Martins e colaboradores ao estudarem biomoléculas isoméricas, os triterpenoides pentacíclicos ácido betulínico (AB) e oleanólico (AO), assim como fotossensibilizadores fenotiazínicos, azul de metileno (AM) e 1,9 dimetil azul de metileno (DMAM), estabeleceram orginalmente que o estado de eficiência da mitofagia pró-sobrevida depende intrinsecamente da homeostase lisossômica, e para que haja indução de morte celular efetiva, basta promover dano paralelo em membranas mitocôndrias e lisossômicas. Assim como demonstrado para os triterpenoides o dano celular fotoinduzido pela Terapia Fotodinâmica (TFD) também se mostrou intimamente associado à ativação da autofagia pró-sobrevida, na qual a perda da funcionalidade lisossomal converte a autofagia em pró-morte. Aplicando-se ferramentas biotecnológicas voltadas ao estudo molecular e celular será possível entender melhor o estado da arte do dano em membrana relacionado ao comprometimento autofágico. Para isso, pretende-se avaliar miméticos de membrana sintéticos, por exemplo lipossomas multilamelares e vesículas unilamelares gigantes (GUVs), além de membranas biológicas (organelas e eritrócitos). Concebivelmente, toda a produção científica gerada neste Projeto ajudará no desenho racional de novos processos biotecnológicos para terapias de organela-alvo, nais quais a autofagia se destaca mecanisticamente como processo de pró-morte. (AU)