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Análise quantitativa e qualitativa de neoantígenos: integração de dados genômicos para identificação de biomarcadores de resposta à imunoterapia em tumores superficiais de bexiga

Processo: 19/00975-8
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de maio de 2019 - 30 de abril de 2021
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Genética - Genética Humana e Médica
Pesquisador responsável:Cibele Masotti
Beneficiário:Cibele Masotti
Instituição-sede: Hospital Sírio-Libanês. Sociedade Beneficente de Senhoras (SBSHSL). São Paulo , SP, Brasil
Pesq. associados:Anamaria Aranha Camargo ; Diogo Meyer ; Pedro Alexandre Favoretto Galante ; Vitor Rezende da Costa Aguiar
Assunto(s):Oncologia  Neoplasias da bexiga  Mutação  Antígenos HLA  Imunoterapia  Vacina BCG 

Resumo

O câncer de bexiga é o nono câncer mais comum no mundo e 70-80% dos casos correspondem à forma não-invasiva (non-muscle invasive bladder cancer, NMIBC). O tratamento de NMIBC é cirúrgico (raspagem transuretral do tumor) seguido de imunoterapia adjuvante. Com o intuito de diminuir o risco de recorrência da doença, a imunoterapia é feita com aplicações intra-vesicais da vacina para tuberculose BCG (Bacillus Calmette-Guérin), cujo resultado é a eliminação de células tumorais por meio do estímulo da resposta imune do paciente, capaz de produzir linfócitos que supostamente reconhecem antígenos específicos do tumor (neoantígenos) ou o próprio bacilo internalizado pelas células tumorais. Cerca de 30-40% dos pacientes não respondem ao tratamento com BCG e tem recidiva, enquanto 10-25% evoluem para formas invasivas. Até hoje não há biomarcadores preditivos de resposta à BCG implementados na prática clínica e a compreensão dos mecanismos moleculares subjacentes à resposta à imunoterapia é fundamental para a identificação de potenciais biomarcadores e consequentemente dos indivíduos capazes de se beneficiar com o tratamento. Os dados de correlação entre resposta ao tratamento de NMIBC com BCG (assim como sobrevida livre de recidiva ou progressão) e carga mutacional tumoral (número total de mutações somáticas) são controversos na literatura. Para diferentes tipos tumorais, trabalhos recentes mostram que neoantígenos com maiores escores de homologia a moléculas relacionadas a doenças infecciosas (epítopos microbianos) são biomarcadores de melhor prognóstico; entretanto, essa análise ainda não foi adotada para explicar progressão e resposta a tratamento com BCG em câncer de bexiga do tipo NMIBC. Uma evidência de que a progressão de NMIBC está relacionada à especificidade do mecanismo de apresentação de antígenos é a maior frequência de mutações nos genes MHC (major histocompatibility complex) em casos de MIBC com tratamento prévio com BCG. Abordaremos, portanto, neste projeto as seguintes hipóteses: (i) a quantidade de neoantígenos semelhantes a epítopos microbianos é um marcador preditivo de resposta à imunoterapia com BCG em NMIBC e (ii) mutações somáticas e variantes polimórficas no MHC atuam respectivamente como silenciadores da resposta imune contra o tumor e diminuem seu grau de afinidade aos peptídeos tumorais, interferindo no reconhecimento de neoantígenos. Para testá-las, primeiramente identificaremos as variantes polimórficas e as mutações somáticas dos genes que compõem o MHC em 35 NMIBC tratados com BCG a partir de dados de exomas. Em seguida, para análise quantitativa e qualitativa de neoantígenos, utilizaremos ferramentas de bioinformática e empregaremos um modelo matemático (neoantigen fitness model) que se baseia no grau de semelhança dos peptídeos tumorais a epítopos de patógenos. Os dados quantitativos e qualitativos, em conjunto com os dados sobre o MHC, serão posteriormente correlacionados aos diferentes desfechos clínicos para esses indivíduos, como benefício clínico (ausência de recidiva ou de progressão até dois anos após o tratamento), sobrevida livre de recidiva e sobrevida livre de progressão. (AU)