Estudo neurobiológico da recaída ao uso de cocaína e crack: identificação de plasticidades em neuronal ensembles que armazenam memórias relacionadas com a adição de drogas

• Processo: 18/15505-4
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Jovens Pesquisadores - Fase 2
• Data de Início da vigência: 01 de maio de 2019
• Data de Término da vigência: 30 de abril de 2025
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Neuropsicofarmacologia
• Pesquisador responsável: Fabio Cardoso Cruz
• Beneficiário: Fabio Cardoso Cruz
• Instituição Sede: Escola Paulista de Medicina (EPM). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
• Pesquisadores associados: Cleopatra da Silva Planeta ; Gustavo José da Silva Pereira ; Paola Palombo ; Paula Cristina Bianchi ; Rodrigo Molini Leão ; Sheila Antonagi Engi
• Vinculado ao auxílio: 13/24986-2 - Participação de pequenos grupos neurais seletivamente ativados (neuronal ensembles) na reinstalação da autoadministração de etanol induzida pelo ambiente: investigação farmacogenética, optogenética e molecular, AP.JP
• Auxílio(s) vinculado(s): 19/23454-3 - Envolvimento da hevin matricelular proteína nos efeitos reforçadores da cocaína em camundongos, AV.EXT
• Bolsa(s) vinculada(s): 24/15513-8 - Efeitos da Privação Aguda de Sono na Reinstalação da Autoadministração de Fentanil em Ratos Machos e Fêmeas: Avaliação da Modulação da Via Opioidérgica, BP.MS; 24/15870-5 - Avaliação da Potencialização do Efeito Reforçador da Cocaína por MDMB-4en-PINACA e Impactos no Sistema Dopaminérgico de Camundongos, BP.IC; 24/04202-1 - Investigação dos Mecanismos Moleculares Envolvidos na Interação entre Etanol e Cocaína em um Modelo de Autoadministração Simultânea em Ratos: Um Estudo Metabolômico do Núcleo Accumbens, BP.MS; + mais bolsas vinculadas 24/07203-9 - Investigação neurobiológica da reinstalação da busca de etanol: participação dos pequenos grupamentos neurais (neuronal ensembles) da amídala basolateral na codificação de memórias associadas a dependência de substâncias de abuso, BP.PD; 23/14542-1 - Exposição Pré-Natal à Cocaína: Impactos na Plasticidade Neuronal e Sensibilidade Comportamental em Ratos Adolescentes, BP.IC; 23/11187-6 - Desvendando o enigma molecular da recaída ao etanol: explorando a plasticidade nos interneurônios parvalbumina positivos da amígdala., BP.DR; 22/09953-0 - Análise do transcriptoma do núcleo intersticial da estria terminal (BNST) de camundongos submetidos ao teste de reinstalação da busca de etanol induzida pelo estresse de exposição ao rato, BP.MS; 22/02379-6 - Participação do sistema endocanabinóide na sensibilização locomotora cruzada entre estresse de isolamento social e cocaína em camundongos adolescentes, BP.IC; 20/04389-3 - Influência do estresse de separação materna sobre os comportamentos relacionados à dependência de etanol em camundongos: análise da neurotransmissão CRFérgica, BP.DR; 21/00838-0 - Investigação da participação das projeções do hipocampo para o córtex infralímbico e núcleo acumbens na reinstalação da busca de etanol induzida pelo contexto, BP.DR; 21/05094-0 - Mecanismos subjacentes da inibição comportamental: neurofisiologia das populações neurais relacionadas à adição ao etanol, BP.PD; 20/01331-4 - Efeito das alterações epigenéticas no sistema de nociceptina promovidas pelo estresse de separação materna sobre o consumo de etanol em camundongos, BP.IC; 19/24073-3 - Papel dos receptores canabinóides CB1 na modulação de circuitos neurais envolvidos na interação entre o estresse de separação materna e consumo de etanol em camundongos, BP.PD; 19/26246-2 - Importância dos diferentes subtipos de interneurônios GABAérgicos do córtex insular para comportamentos impulsivos e de procura por etanol, BP.DR; 20/01343-2 - Envolvimento de neuronal ensembles do córtex pré-frontal medial e suas redes perineurais na incubação da fissura a cocaína, BP.IC; 19/17065-4 - Investigação neurobiológica da reinstalação da busca de etanol: participação dos pequenos grupamentos neurais (neuronal ensembles) da amídala basolateral na codificação de memórias associadas a dependência de substâncias de abuso, BP.PD; 19/17799-8 - Investigação neurobiológica de pequenos grupamentos neurais (neuronal ensembles) na amídala basolateral na codificação de memórias associadas à dependência de etanol, BP.MS; 16/18701-3 - Estudo in vitro e in vivo dos efeitos do canabidiol nos comportamentos relacionados à dependência do etanol, BP.PD - menos bolsas vinculadas
• Assunto(s): Cocaína Autoadministração Etanol
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: autoadministração | cocaína | Etanol | neuronal ensembles | Ratos | recaída | Dependência de substância de abuso

Resumo

Dados correlacionais sugerem que o aprendizado associativo é armazenado por pequenos grupos neurais conectados entre si através de sinapses fortes, chamados de neuronais ensembles. Esses neurônios são ativados seletivamente durante o processo de aprendizado de uma tarefa. Até recentemente tem sido difícil provar que os neuronais ensembles mediam comportamentos de aprendizado e memória. Isto se dá devido ao fato que as técnicas moleculares e farmacológicas (tradicionais ou mais modernas como a optogenética), alteram a atividade dos neurônios sem considerar o seu estado de ativação durante um determinado comportamento. Adicionalmente, estudos prévios que investigaram alterações moleculares em sinapses induzidas por comportamentos de aprendizado e memória não distinguem os neurônios ativados pelo comportamento dos não ativados. Baseados nessas considerações, nos propusemos algumas metodologias consideradas de fronteira do conhecimento (duplamarcação, optogenética, quimiogenética, análise proteomica, eletrofisiologia e uso de animais transgênicos e vetores virais) para investigas diferentes as neuroadapatações em neuronal ensembles, em diferentes regiões encefálicas, relacionadas a reinstalação da busca de etanol ou a incubação do craving de cocaína induzida pelo ambiente. O entendimento da participação dos neuronais ensembles nesses comportamentos e a maneira com que repetidas administrações de drogas associadas a um ambiente altera esses neurônios, irá nos ajudar a compreender como drogas de abuso produz comportamentos de aprendizado e memória, que tornam o indivíduo susceptível a recaída ao uso de drogas. E assim proporcionará a descoberta e validação de novos alvos terapêuticos para o tratamento da adicção. Desta forma, nossos objetivos gerais são: a) Identifica e caracterizar os neuronais ensembles e suas alterações moleculares desenvolvidas durante a incubação do craving de cocaína. Para tanto usaremos os ratos transgênicos c-Fos_Teop::iCre, vetores virais Cre-dependentes, citometria de fluxo de neurônios seguido por espectrometria de massa, opotogenética, para identifica e demostrar a função desses ensembles, presentes no núcleo acumbens, que são repetitivamente ativados durante a incubação do craving de cocaína; b) Demonstrar a especificidade contextual para diferentes neuronais ensembles que supostamente medeiam o recaída e a extinção da busca de etanol. Nós pretendemos demonstrar através de técnicas de quimiogenética (c-Fos_LacZ e Daun02) e optogenética (canais halorodopsina) o papel desses neurônios em cada um destes comportamentos. E elucidar através do uso de eletrofisiologia as neuroadapatações presentes nas sinapses desses neurônios seletivamente ativados durante a recaída ou a extinção da autoadministração de etanol em ratos. (AU)

Publicações científicas

(6)

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

FELIPE, JAQUELINE MOREIRA; PALOMBO, PAOLA; BIANCHI, PAULA CRISTINA; ZANIBONI, CAROLINE RIBERTI; ANESIO, AUGUSTO; YOKOYAMA, THAIS SUEMI; ENGI, SHEILA ANTONAGI; CARNEIRO-DE-OLIVEIRA, PAULO EDUARDO; PLANETA, CLEOPATRA DA SILVA; LEAO, RODRIGO MOLINI; et al. Dorsal hippocampus plays a causal role in context-induced reinstatement of alcohol-seeking in rats. Behavioural Brain Research, v. 398, FEB 1 2021. (18/15505-4)

FAVORETTO, C. A.; BERTAGNA, N. B.; RIGHI, T.; RODOLPHO, B. T.; ANJOS-SANTOS, A.; SILVA, F. B. R.; BIANCHI, P. C.; CRUZ, F. C.. Impacts of maternal separation stress on ethanol-related responses, anxiety-and depressive-like behaviors in adolescent mice. Neuroscience Letters, v. 809, p. 12-pg., 2023-05-23. (19/24073-3, 18/15505-4)

FERREIRA, SARA EMI M. M.; SOARES, LEONARDO M.; LIRA, CLARICE R.; YOKOYAMA, THAIS S.; ENGI, SHEILA A.; CRUZ, FABIO C.; LEA, RODRIGO M.. Ethanol-induced locomotor sensitization: Neuronal activation in the nucleus accumbens and medial prefrontal cortex. Neuroscience Letters, v. 749, APR 1 2021. (18/15505-4)

BERTAGNA, NATALIA B.; HOLMGREN, ELEANOR B.; ENGI, SHEILA A.; HA, LINH; CRUZ, FABIO C.; ALBRECHET-SOUZA, LUCAS; WILLS, TIFFANY A.. BNST CRF receptor type 1 modulates mechanical hypersensitivity induced by adolescent alcohol exposure in adult female mice. Psychopharmacology, v. 241, n. 12, p. 11-pg., 2024-09-30. (21/13317-9, 18/15505-4)

FAVORETTO, C. A.; BERTAGNA, N. B.; ANJOS-SANTOS, A.; LOSS, C. M.; RODOLPHO, B. T.; RIGHI, T.; BEZERRA, F. R.; BIANCHI, P. C.; CRUZ, F. C.. Impacts of maternal separation stress on ethanol intake and endocannabinoid system in adolescent mice. Neuroscience, v. 565, p. 14-pg., 2024-12-06. (18/15505-4, 19/24073-3)

BIANCHI, PAULA CRISTINA; PALOMBO, PAOLA; ENGI, SHEILA ANTONAGI; DE OLIVEIRA, PAULO EDUARDO CARNEIRO; TAVARES, GABRIELLE EMILY BOAVENTURA; ANJOS-SANTOS, ALEXIA; YOKOYAMA, THAIS SUEMI; PLANETA, CLEOPATRA DA SILVA; CRUZ, FABIO CARDOSO; LEAO, RODRIGO MOLINI. Involvement of Pre-limbic Cortex-Nucleus accumbens projections in Context-Induced alcohol seeking. Brain Research, v. 1841, p. 16-pg., 2024-06-15. (14/02296-7, 13/24986-2, 18/15505-4)