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Proteína prion e seus ligantes: potenciais alvos para terapia baseada em células-tronco de glioblastoma

Processo: 18/15557-4
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Apoio a Jovens Pesquisadores - Fase 2
Vigência: 01 de maio de 2019 - 30 de abril de 2024
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Morfologia - Citologia e Biologia Celular
Pesquisador responsável:Marilene Hohmuth Lopes
Beneficiário:Marilene Hohmuth Lopes
Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Pesq. associados:Bruno Costa da Silva ; Frank Furnari ; Frederico Moraes Ferreira ; Marco Antonio Maximo Prado ; Tiago Góss dos Santos
Vinculado ao auxílio:11/13906-2 - Contribuição da co-chaperonina STI1 no desenvolvimento murino: células tronco embrionárias como modelo de estudo, AP.JP
Bolsa(s) vinculada(s):20/10671-3 - Resistência à TMZ em células-tronco de glioblastoma expressando diferentes níveis de PrPc em condições de cultura de normóxia e hipóxia, BP.IC
20/07450-5 - Avaliação dos níveis de transcrição dos alvos downstream de PrPc e vias de sinalização intracelulares em células-tronco de glioblastoma, BP.IC
20/04687-4 - O papel das vesículas extracelulares de células-tronco neurais na modulação do fenótipo de células-tronco de glioblastoma PRNP low e PRNP high, BP.MS
+ mais bolsas vinculadas 19/14952-0 - Caracterização de vias de sinalização intracelulares moduladas pela proteína prion na manutenção do fenótipo tronco em células-tronco de glioblastoma, BP.PD
19/14552-1 - Análise de genes diferencialmente expressos em células tronco de glioblastoma com expressão variável de PRNP derivadas de pacientes, BP.IC
19/14745-4 - Otimização de abordagens moleculares para validação de genes diferencialmente expressos em células nocautes PrPC., BP.TT
19/12710-9 - Papel da proteína prion celular na resistência a temozolomida: ênfase nos processos modulados por hipóxia, BP.PD
19/11097-1 - Modulação do fenótipo neural de células-tronco de glioblastoma por miRNA extracelular de NSCs, BP.MS - menos bolsas vinculadas
Assunto(s):Vesículas extracelulares  Glioblastoma  Células-tronco neoplásicas 

Resumo

Glioblastoma (GBM), a forma mais agressiva e frequente de tumores malignos cerebrais em adultos, contém uma subpopulação de células tumorais, denominadas células-tronco de GBM (CTGs), essenciais para manutenção do tumor, invasão e resistência à terapia. Marcadores de membrana plasmática de CTGs funcionalmente relevantes apresentam potencial como alvo terapêutico para tratamento dessa doença agressiva. Nosso grupo tem mostrado que a glicoproteína de membrana GPI-ancorada, proteína prion celular (PrPC) está enriquecida em CTGs e é co-expressa com marcadores convencionais de CTGs. A perda-de-função de PrPC em CTGs resulta na inibição da autorrenovação, proliferação e capacidade de formação de tumores. Propõe-se que PrPC atue como proteína scaffold na superfície celular, recrutando e organizando moléculas em plataformas de sinalização com diferentes consequências biológicas. Diante desses achados, este estudo visa investigar o papel de PrPC como molécula chave na autorrenovação e diferenciação de CTGs através da modulação de plataformas de sinalização de vias associadas ao stemness e como alvo para terapia de GBM. O objetivo será contemplado utilizando quatro paradigmas: 1) ensaios in vitro utilizando culturas primárias de células- tronco de GBM derivadas de pacientes para testar a função de PrPC e seus ligantes na biologia dessas células; 2) Análise do transcriptoma de GSCs através de microarranjos de exons e sequenciamento de RNA para definir o padrão de expressão de PrPC e seus parceiros, seus alvos e vias de sinalização positiva e negativamente reguladas; 3) Ensaios in vivo utilizando CTGs para alvejar PrPC, seus alvos e vias de sinalização relacionadas em combinação com temozolomida 4) Ensaios in vitro para testar os efeitos de vesículas extracelulares na aquisição de fenótipo neuronal em CTGs como terapia alternativa anti-GBM. Dessa forma, pretende-se utilizar o conceito scaffold de PrPC como uma alternativa para o desenvolvimento de novas estratégias para o tratamento do glioblastoma, além de demonstrar que PrPC pode atuar como um regulador chave na manutenção de stemness de CTG. (AU)

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Publicações científicas (4)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
COELHO, BARBARA PARANHOS; DE LIMA FERNANDES, CAMILA FELIX; BOCCACINO, JACQUELINE MARCIA; DA SILVA SOUZA, MARIA CLARA; MELO-ESCOBAR, MARIA ISABEL; ALVES, RODRIGO NUNES; PRADO, MARIANA BRANDAO; IGLESIA, REBECA PIATNICZKA; CANGIANO, GIOVANNI; MAZZARO, GIULIA LA ROCCA; LOPES, MARILENE HOHMUTH. Multifaceted WNT Signaling at the Crossroads Between Epithelial-Mesenchymal Transition and Autophagy in Glioblastoma. FRONTIERS IN ONCOLOGY, v. 10, NOV 12 2020. Citações Web of Science: 0.
ALVES, RODRIGO NUNES; IGLESIA, REBECA PIATNICZKA; PRADO, MARIANA BRANDAO; MELO ESCOBAR, MARIA ISABEL; BOCCACINO, JACQUELINE MARCIA; FERNANDES, CAMILA FELIX DE LIMA; COELHO, BARBARA PARANHOS; FORTES, AILINE CIBELE; LOPES, MARILENE HOHMUTH. A New Take on Prion Protein Dynamics in Cellular Trafficking. INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR SCIENCES, v. 21, n. 20 OCT 2020. Citações Web of Science: 0.
IGLESIA, REBECA PIATNICZKA; DE LIMA FERNANDES, CAMILA FELIX; COELHO, BARBARA PARANHOS; PRADO, MARIANA BRANDAO; MELO ESCOBAR, MARIA ISABEL; DONA RODRIGUES ALMEIDA, GUSTAVO HENRIQUE; LOPES, MARILENE HOHMUTH. Heat Shock Proteins in Glioblastoma Biology: Where Do We Stand?. INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR SCIENCES, v. 20, n. 22 NOV 2019. Citações Web of Science: 0.
DE LIMA FERNANDES, CAMILA FELIX; IGLESIA, REBECA PIATNICZKA; MELO-ESCOBAR, MARIA ISABEL; PRADO, MARIANA BRANDAO; LOPES, MARILENE HOHMUTH. Chaperones and Beyond as Key Players in Pluripotency Maintenance. FRONTIERS IN CELL AND DEVELOPMENTAL BIOLOGY, v. 7, AUG 2 2019. Citações Web of Science: 1.

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