Proteína prion e seus ligantes: potenciais alvos para terapia baseada em células-tronco de glioblastoma

• Processo: 18/15557-4
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Jovens Pesquisadores - Fase 2
• Vigência: 01 de maio de 2019 - 30 de abril de 2025
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Morfologia - Citologia e Biologia Celular
• Pesquisador responsável: Marilene Hohmuth Lopes
• Beneficiário: Marilene Hohmuth Lopes
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Pesquisadores associados: Bruno Costa da Silva ; Frank Furnari ; Frederico Moraes Ferreira ; Marco Antonio Maximo Prado ; Tiago Góss dos Santos
• Vinculado ao auxílio: 11/13906-2 - Contribuição da co-chaperonina STI1 no desenvolvimento murino: células tronco embrionárias como modelo de estudo, AP.JP
• Bolsa(s) vinculada(s): 24/07492-0 - Modulação da expressão de STI1: Efeitos no status de pluripotência mediados pela via de Wnt, BP.DD; 23/12507-4 - O impacto da proteína prion na gliomagênese: desvendando vias moleculares em células-tronco tumorais derivadas de paciente, BP.DD; 23/12717-9 - Caracterização dos fatores de transcrição do gene PRNP humano como possíveis alvos terapêuticos: estratégias anti-tumorais contra glioblastoma., BP.IC; + mais bolsas vinculadas 22/14445-3 - Impactos da modulação de STI1 na sinalização de Wnt e no status de pluripotência, BP.MS; 22/03802-0 - Vesículas extracelulares derivadas de precursores neurais como moduladores do microambiente tumoral: organoides de glioblastoma como modelo de estudo., BP.PD; 23/04293-4 - Impacto da proteina prion na resistência a temozolomida mediada por HIF1± em células tronco de glioma., BP.PD; 22/08198-3 - Modulação de PrPC e expressão de CD44 em células-tronco de Glioblastoma e seu papel no tráfego intracelular e na biogênese de vesículas, BP.DD; 22/08106-1 - Papel de vesículas extracelulares de precursores neurais na sensibilidade a temozolomida de células PDX, BP.MS; 21/13070-3 - Expressão diferencial de PrPC e genes correlacionados em células-tronco de Glioblastoma derivadas de pacientes e sua consequência para a manutenção do tumor e comprometimento de linhagem, BP.DD; 20/10671-3 - Resistência à TMZ em células-tronco de glioblastoma expressando diferentes níveis de PrPc em condições de cultura de normóxia e hipóxia, BP.IC; 20/07450-5 - Avaliação dos níveis de transcrição dos alvos downstream de PrPc e vias de sinalização intracelulares em células-tronco de glioblastoma, BP.IC; 20/04687-4 - O papel das vesículas extracelulares de células-tronco neurais na modulação do fenótipo de células-tronco de glioblastoma PRNP low e PRNP high, BP.MS; 19/14952-0 - Caracterização de vias de sinalização intracelulares moduladas pela proteína prion na manutenção do fenótipo tronco em células-tronco de glioblastoma, BP.PD; 19/14552-1 - Análise de genes diferencialmente expressos em células tronco de glioblastoma com expressão variável de PRNP derivadas de pacientes, BP.IC; 19/14745-4 - Otimização de abordagens moleculares para validação de genes diferencialmente expressos em células nocautes PrPC., BP.TT; 19/12710-9 - Papel da proteína prion celular na resistência a temozolomida: ênfase nos processos modulados por hipóxia, BP.PD; 19/11097-1 - Modulação do fenótipo neural de células-tronco de glioblastoma por miRNA extracelular de NSCs, BP.MS - menos bolsas vinculadas
• Assunto(s): Vesículas extracelulares Glioblastoma Células-tronco neoplásicas
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Células-tronco tumorais | diferenciação neural | glioblastoma | proteína príon | vesículas extracelulares | Biologia Tumoral

Resumo

Glioblastoma (GBM), a forma mais agressiva e frequente de tumores malignos cerebrais em adultos, contém uma subpopulação de células tumorais, denominadas células-tronco de GBM (CTGs), essenciais para manutenção do tumor, invasão e resistência à terapia. Marcadores de membrana plasmática de CTGs funcionalmente relevantes apresentam potencial como alvo terapêutico para tratamento dessa doença agressiva. Nosso grupo tem mostrado que a glicoproteína de membrana GPI-ancorada, proteína prion celular (PrPC) está enriquecida em CTGs e é co-expressa com marcadores convencionais de CTGs. A perda-de-função de PrPC em CTGs resulta na inibição da autorrenovação, proliferação e capacidade de formação de tumores. Propõe-se que PrPC atue como proteína scaffold na superfície celular, recrutando e organizando moléculas em plataformas de sinalização com diferentes consequências biológicas. Diante desses achados, este estudo visa investigar o papel de PrPC como molécula chave na autorrenovação e diferenciação de CTGs através da modulação de plataformas de sinalização de vias associadas ao stemness e como alvo para terapia de GBM. O objetivo será contemplado utilizando quatro paradigmas: 1) ensaios in vitro utilizando culturas primárias de células- tronco de GBM derivadas de pacientes para testar a função de PrPC e seus ligantes na biologia dessas células; 2) Análise do transcriptoma de GSCs através de microarranjos de exons e sequenciamento de RNA para definir o padrão de expressão de PrPC e seus parceiros, seus alvos e vias de sinalização positiva e negativamente reguladas; 3) Ensaios in vivo utilizando CTGs para alvejar PrPC, seus alvos e vias de sinalização relacionadas em combinação com temozolomida 4) Ensaios in vitro para testar os efeitos de vesículas extracelulares na aquisição de fenótipo neuronal em CTGs como terapia alternativa anti-GBM. Dessa forma, pretende-se utilizar o conceito scaffold de PrPC como uma alternativa para o desenvolvimento de novas estratégias para o tratamento do glioblastoma, além de demonstrar que PrPC pode atuar como um regulador chave na manutenção de stemness de CTG. (AU)

Publicações científicas

(7)

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

IGLESIA, REBECA PIATNICZKA; PRADO, MARIANA BRANDAO; ALVES, RODRIGO NUNES; ESCOBAR, MARIA ISABEL MELO; FERNANDES, CAMILA FELIX DE LIMA; FORTES, AILINE CIBELE DOS SANTOS; SOUZA, MARIA CLARA DA SILVA; BOCCACINO, JACQUELINE MARCIA; CANGIANO, GIOVANNI; SOARES, SAMUEL RIBEIRO; et al. Unconventional Protein Secretion in Brain Tumors Biology: Enlightening the Mechanisms for Tumor Survival and Progression. FRONTIERS IN CELL AND DEVELOPMENTAL BIOLOGY, v. 10, p. 17-pg., 2022-06-15. (21/05287-2, 21/13114-0, 18/15557-4, 19/14741-9, 19/11097-1, 20/03714-8, 20/04687-4, 19/12710-9, 17/26158-0, 20/07450-5, 19/06971-4, 20/05443-1, 21/13070-3)

FERNANDES, CAMILA FELIX DE LIMA; COELHO, BARBARA PARANHOS; SOUZA, MARIA CLARA DA SILVA; BOCCACINO, JACQUELINE MARCIA; SOARES, SAMUEL RIBEIRO; DE ARAUJO, JAO PEDRO ALVES; MELO-ESCOBAR, MARIA ISABEL; LOPES, MARILENE HOHMUTH. Extracellular vesicles throughout development: A potential roadmap for emerging glioblastoma therapies. SEMINARS IN CELL & DEVELOPMENTAL BIOLOGY, v. 133, p. 10-pg., 2023-01-15. (21/13070-3, 19/14952-0, 19/11097-1, 19/14741-9, 20/05443-1, 18/15557-4, 21/05287-2, 20/07450-5)

PRADO, MARIANA BRANDAO; MELO ESCOBAR, MARIA ISABEL; ALVES, RODRIGO NUNES; COELHO, BARBARA PARANHOS; FERNANDES, CAMILA FELIX DE LIMA; BOCCACINO, JACQUELINE MARCIA; IGLESIA, REBECA PIATNICZKA; LOPES, MARILENE HOHMUTH. Prion Protein at the Leading Edge: Its Role in Cell Motility. INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR SCIENCES, v. 21, n. 18, p. 18-pg., 2020-09-01. (19/14952-0, 19/11097-1, 19/14741-9, 17/26158-0, 19/12710-9, 18/15557-4, 20/07450-5, 20/04687-4)

IGLESIA, REBECA PIATNICZKA; DE LIMA FERNANDES, CAMILA FELIX; COELHO, BARBARA PARANHOS; PRADO, MARIANA BRANDAO; MELO ESCOBAR, MARIA ISABEL; DONA RODRIGUES ALMEIDA, GUSTAVO HENRIQUE; LOPES, MARILENE HOHMUTH. Heat Shock Proteins in Glioblastoma Biology: Where Do We Stand?. INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR SCIENCES, v. 20, n. 22, NOV 2019. (18/15557-4, 17/26158-0, 18/19320-9, 19/14952-0, 17/20271-0, 19/12710-9, 19/11097-1)

COELHO, BARBARA PARANHOS; DE LIMA FERNANDES, CAMILA FELIX; BOCCACINO, JACQUELINE MARCIA; DA SILVA SOUZA, MARIA CLARA; MELO-ESCOBAR, MARIA ISABEL; ALVES, RODRIGO NUNES; PRADO, MARIANA BRANDAO; IGLESIA, REBECA PIATNICZKA; CANGIANO, GIOVANNI; MAZZARO, GIULIA LA ROCCA; et al. Multifaceted WNT Signaling at the Crossroads Between Epithelial-Mesenchymal Transition and Autophagy in Glioblastoma. FRONTIERS IN ONCOLOGY, v. 10, NOV 12 2020. (19/14552-1, 19/14952-0, 17/26158-0, 20/04687-4, 19/06971-4, 19/11097-1, 19/12710-9, 20/07450-5, 18/15557-4, 19/14741-9)

DE LIMA FERNANDES, CAMILA FELIX; IGLESIA, REBECA PIATNICZKA; MELO-ESCOBAR, MARIA ISABEL; PRADO, MARIANA BRANDAO; LOPES, MARILENE HOHMUTH. Chaperones and Beyond as Key Players in Pluripotency Maintenance. FRONTIERS IN CELL AND DEVELOPMENTAL BIOLOGY, v. 7, AUG 2 2019. (18/15557-4, 17/26158-0, 18/19320-9, 19/12710-9, 19/11097-1, 17/20271-0)

ALVES, RODRIGO NUNES; IGLESIA, REBECA PIATNICZKA; PRADO, MARIANA BRANDAO; MELO ESCOBAR, MARIA ISABEL; BOCCACINO, JACQUELINE MARCIA; FERNANDES, CAMILA FELIX DE LIMA; COELHO, BARBARA PARANHOS; FORTES, AILINE CIBELE; LOPES, MARILENE HOHMUTH. A New Take on Prion Protein Dynamics in Cellular Trafficking. INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR SCIENCES, v. 21, n. 20, OCT 2020. (20/07450-5, 17/26158-0, 19/14952-0, 19/11097-1, 20/04687-4, 18/15557-4, 19/12710-9, 19/14741-9)