Resumo
Glioblastoma (GBM), a forma mais agressiva e frequente de tumores malignos cerebrais em adultos, contém uma subpopulação de células tumorais, denominadas células-tronco de GBM (CTGs), essenciais para manutenção do tumor, invasão e resistência à terapia. Marcadores de membrana plasmática de CTGs funcionalmente relevantes apresentam potencial como alvo terapêutico para tratamento dessa doença agressiva. Nosso grupo tem mostrado que a glicoproteína de membrana GPI-ancorada, proteína prion celular (PrPC) está enriquecida em CTGs e é co-expressa com marcadores convencionais de CTGs. A perda-de-função de PrPC em CTGs resulta na inibição da autorrenovação, proliferação e capacidade de formação de tumores. Propõe-se que PrPC atue como proteína scaffold na superfície celular, recrutando e organizando moléculas em plataformas de sinalização com diferentes consequências biológicas. Diante desses achados, este estudo visa investigar o papel de PrPC como molécula chave na autorrenovação e diferenciação de CTGs através da modulação de plataformas de sinalização de vias associadas ao stemness e como alvo para terapia de GBM. O objetivo será contemplado utilizando quatro paradigmas: 1) ensaios in vitro utilizando culturas primárias de células- tronco de GBM derivadas de pacientes para testar a função de PrPC e seus ligantes na biologia dessas células; 2) Análise do transcriptoma de GSCs através de microarranjos de exons e sequenciamento de RNA para definir o padrão de expressão de PrPC e seus parceiros, seus alvos e vias de sinalização positiva e negativamente reguladas; 3) Ensaios in vivo utilizando CTGs para alvejar PrPC, seus alvos e vias de sinalização relacionadas em combinação com temozolomida 4) Ensaios in vitro para testar os efeitos de vesículas extracelulares na aquisição de fenótipo neuronal em CTGs como terapia alternativa anti-GBM. Dessa forma, pretende-se utilizar o conceito scaffold de PrPC como uma alternativa para o desenvolvimento de novas estratégias para o tratamento do glioblastoma, além de demonstrar que PrPC pode atuar como um regulador chave na manutenção de stemness de CTG. (AU)
Publicações científicas
(4)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
COELHO, BARBARA PARANHOS;
DE LIMA FERNANDES, CAMILA FELIX;
BOCCACINO, JACQUELINE MARCIA;
DA SILVA SOUZA, MARIA CLARA;
MELO-ESCOBAR, MARIA ISABEL;
ALVES, RODRIGO NUNES;
PRADO, MARIANA BRANDAO;
IGLESIA, REBECA PIATNICZKA;
CANGIANO, GIOVANNI;
MAZZARO, GIULIA LA ROCCA;
LOPES, MARILENE HOHMUTH.
Multifaceted WNT Signaling at the Crossroads Between Epithelial-Mesenchymal Transition and Autophagy in Glioblastoma.
FRONTIERS IN ONCOLOGY,
v. 10,
NOV 12 2020.
Citações Web of Science: 0.
ALVES, RODRIGO NUNES;
IGLESIA, REBECA PIATNICZKA;
PRADO, MARIANA BRANDAO;
MELO ESCOBAR, MARIA ISABEL;
BOCCACINO, JACQUELINE MARCIA;
FERNANDES, CAMILA FELIX DE LIMA;
COELHO, BARBARA PARANHOS;
FORTES, AILINE CIBELE;
LOPES, MARILENE HOHMUTH.
A New Take on Prion Protein Dynamics in Cellular Trafficking.
INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR SCIENCES,
v. 21,
n. 20
OCT 2020.
Citações Web of Science: 0.
IGLESIA, REBECA PIATNICZKA;
DE LIMA FERNANDES, CAMILA FELIX;
COELHO, BARBARA PARANHOS;
PRADO, MARIANA BRANDAO;
MELO ESCOBAR, MARIA ISABEL;
DONA RODRIGUES ALMEIDA, GUSTAVO HENRIQUE;
LOPES, MARILENE HOHMUTH.
Heat Shock Proteins in Glioblastoma Biology: Where Do We Stand?.
INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR SCIENCES,
v. 20,
n. 22
NOV 2019.
Citações Web of Science: 0.