Proteína prion e seus ligantes: potenciais alvos para terapia baseada em células-tronco de glioblastoma

• Processo: 18/15557-4
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Jovens Pesquisadores - Fase 2
• Vigência: 01 de maio de 2019 - 30 de abril de 2024
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Morfologia - Citologia e Biologia Celular
• Pesquisador responsável: Marilene Hohmuth Lopes
• Beneficiário: Marilene Hohmuth Lopes
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Pesquisadores associados: Bruno Costa da Silva ; Frank Furnari ; Frederico Moraes Ferreira ; Marco Antonio Maximo Prado ; Tiago Góss dos Santos
• Vinculado ao auxílio: 11/13906-2 - Contribuição da co-chaperonina STI1 no desenvolvimento murino: células tronco embrionárias como modelo de estudo, AP.JP
• Bolsa(s) vinculada(s): 22/08198-3 - Modulação de PrPC e expressão de CD44 em células-tronco de Glioblastoma e seu papel no tráfego intracelular e na biogênese de vesículas, BP.DD; 22/08106-1 - Papel de vesículas extracelulares de precursores neurais na sensibilidade a temozolomida de células PDX, BP.MS; 21/13070-3 - Expressão diferencial de PrPC e genes correlacionados em células-tronco de Glioblastoma derivadas de pacientes e sua consequência para a manutenção do tumor e comprometimento de linhagem, BP.DD; + mais bolsas vinculadas 20/10671-3 - Resistência à TMZ em células-tronco de glioblastoma expressando diferentes níveis de PrPc em condições de cultura de normóxia e hipóxia, BP.IC; 20/07450-5 - Avaliação dos níveis de transcrição dos alvos downstream de PrPc e vias de sinalização intracelulares em células-tronco de glioblastoma, BP.IC; 20/04687-4 - O papel das vesículas extracelulares de células-tronco neurais na modulação do fenótipo de células-tronco de glioblastoma PRNP low e PRNP high, BP.MS; 19/14952-0 - Caracterização de vias de sinalização intracelulares moduladas pela proteína prion na manutenção do fenótipo tronco em células-tronco de glioblastoma, BP.PD; 19/14552-1 - Análise de genes diferencialmente expressos em células tronco de glioblastoma com expressão variável de PRNP derivadas de pacientes, BP.IC; 19/14745-4 - Otimização de abordagens moleculares para validação de genes diferencialmente expressos em células nocautes PrPC., BP.TT; 19/12710-9 - Papel da proteína prion celular na resistência a temozolomida: ênfase nos processos modulados por hipóxia, BP.PD; 19/11097-1 - Modulação do fenótipo neural de células-tronco de glioblastoma por miRNA extracelular de NSCs, BP.MS - menos bolsas vinculadas
• Assunto(s): Vesículas extracelulares Glioblastoma Células-tronco neoplásicas
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Células-tronco tumorais | diferenciação neural | glioblastoma | proteína príon | vesículas extracelulares | Biologia Tumoral

Resumo

Glioblastoma (GBM), a forma mais agressiva e frequente de tumores malignos cerebrais em adultos, contém uma subpopulação de células tumorais, denominadas células-tronco de GBM (CTGs), essenciais para manutenção do tumor, invasão e resistência à terapia. Marcadores de membrana plasmática de CTGs funcionalmente relevantes apresentam potencial como alvo terapêutico para tratamento dessa doença agressiva. Nosso grupo tem mostrado que a glicoproteína de membrana GPI-ancorada, proteína prion celular (PrPC) está enriquecida em CTGs e é co-expressa com marcadores convencionais de CTGs. A perda-de-função de PrPC em CTGs resulta na inibição da autorrenovação, proliferação e capacidade de formação de tumores. Propõe-se que PrPC atue como proteína scaffold na superfície celular, recrutando e organizando moléculas em plataformas de sinalização com diferentes consequências biológicas. Diante desses achados, este estudo visa investigar o papel de PrPC como molécula chave na autorrenovação e diferenciação de CTGs através da modulação de plataformas de sinalização de vias associadas ao stemness e como alvo para terapia de GBM. O objetivo será contemplado utilizando quatro paradigmas: 1) ensaios in vitro utilizando culturas primárias de células- tronco de GBM derivadas de pacientes para testar a função de PrPC e seus ligantes na biologia dessas células; 2) Análise do transcriptoma de GSCs através de microarranjos de exons e sequenciamento de RNA para definir o padrão de expressão de PrPC e seus parceiros, seus alvos e vias de sinalização positiva e negativamente reguladas; 3) Ensaios in vivo utilizando CTGs para alvejar PrPC, seus alvos e vias de sinalização relacionadas em combinação com temozolomida 4) Ensaios in vitro para testar os efeitos de vesículas extracelulares na aquisição de fenótipo neuronal em CTGs como terapia alternativa anti-GBM. Dessa forma, pretende-se utilizar o conceito scaffold de PrPC como uma alternativa para o desenvolvimento de novas estratégias para o tratamento do glioblastoma, além de demonstrar que PrPC pode atuar como um regulador chave na manutenção de stemness de CTG. (AU)

Publicações científicas

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(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

IGLESIA, REBECA PIATNICZKA; DE LIMA FERNANDES, CAMILA FELIX; COELHO, BARBARA PARANHOS; PRADO, MARIANA BRANDAO; MELO ESCOBAR, MARIA ISABEL; DONA RODRIGUES ALMEIDA, GUSTAVO HENRIQUE; LOPES, MARILENE HOHMUTH. Heat Shock Proteins in Glioblastoma Biology: Where Do We Stand?. INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR SCIENCES, v. 20, n. 22, NOV 2019. (18/15557-4, 17/26158-0, 18/19320-9, 19/14952-0, 17/20271-0, 19/12710-9, 19/11097-1)

ALVES, RODRIGO NUNES; IGLESIA, REBECA PIATNICZKA; PRADO, MARIANA BRANDAO; MELO ESCOBAR, MARIA ISABEL; BOCCACINO, JACQUELINE MARCIA; FERNANDES, CAMILA FELIX DE LIMA; COELHO, BARBARA PARANHOS; FORTES, AILINE CIBELE; LOPES, MARILENE HOHMUTH. A New Take on Prion Protein Dynamics in Cellular Trafficking. INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR SCIENCES, v. 21, n. 20, OCT 2020. (20/07450-5, 17/26158-0, 19/14952-0, 19/11097-1, 20/04687-4, 18/15557-4, 19/12710-9, 19/14741-9)

COELHO, BARBARA PARANHOS; DE LIMA FERNANDES, CAMILA FELIX; BOCCACINO, JACQUELINE MARCIA; DA SILVA SOUZA, MARIA CLARA; MELO-ESCOBAR, MARIA ISABEL; ALVES, RODRIGO NUNES; PRADO, MARIANA BRANDAO; IGLESIA, REBECA PIATNICZKA; CANGIANO, GIOVANNI; MAZZARO, GIULIA LA ROCCA; et al. Multifaceted WNT Signaling at the Crossroads Between Epithelial-Mesenchymal Transition and Autophagy in Glioblastoma. FRONTIERS IN ONCOLOGY, v. 10, NOV 12 2020. (19/14552-1, 19/14952-0, 17/26158-0, 20/04687-4, 19/06971-4, 19/11097-1, 19/12710-9, 20/07450-5, 18/15557-4, 19/14741-9)

DE LIMA FERNANDES, CAMILA FELIX; IGLESIA, REBECA PIATNICZKA; MELO-ESCOBAR, MARIA ISABEL; PRADO, MARIANA BRANDAO; LOPES, MARILENE HOHMUTH. Chaperones and Beyond as Key Players in Pluripotency Maintenance. FRONTIERS IN CELL AND DEVELOPMENTAL BIOLOGY, v. 7, AUG 2 2019. (18/15557-4, 17/26158-0, 18/19320-9, 19/12710-9, 19/11097-1, 17/20271-0)