Resumo
Durante o desenvolvimento do projeto JP-1, nós demonstramos que a oxidação do ácido úrico por peroxidases de neutrófilos e a produção do hidroperóxido de urato é um importante evento durante o burst oxidativo inflamatório. O hidroperóxido de urato oxidou preferencialmente as peroxiredoxinas e a proteína disulfeto isomerase presente na superfície extracelular (PDI) e pode estar relacionado a alterações na sinalização redox, na inflamação e no remodelamento vascular. A oxidação do ácido úrico foi significativamente correlacionada com o espessamento da camada intima-media da carótida (c-IMT) em pacientes com aterosclerose subclínica e o produto alantoína foi proposto como um marcador independente da aterosclerose. Além disso, a oxidação do ácido úrico pela mieloperoxidase de neutrófilos diminuiu a produção de ácido hipocloroso e a atividade bactericida destas células. A relevância deste estudo consiste no intenso debate se o ácido úrico tem, de fato, um papel causal na gênese da doença cardiovascular. Os debates são sustentados pela incerteza de como o ácido úrico causaria/propagaria o dano tecidual e, assim, a análise dos níveis de ácido úrico no prognóstico de algumas doenças tem sido negligenciada. Nossa hipótese é que a transformação metabólica do ácido úrico e a produção de oxidantes reativos sustentem a inflamação por afetar a resposta celular e a homeostase vascular. Desta forma, uma das propostas deste JP-2 é investigar outras fontes da oxidação do ácido úrico e produção do hidroperóxido de urato no sistema vascular. Será avaliado como esta reação pode afetar a formação de matriz extracelular e o remodelamento vascular. Sabendo que o hidroperóxido de urato eficientemente oxida tiol-proteínas, investigaremos o papel destas proteínas na adesão e função das células endoteliais vasculares sobre o remodelamento vascular, sobre a sinalização redox e polarização de macrófagos. A oxidação do ácido úrico diminuiu a capacidade microbicida de neutrófilos contra bactéria. Neste JP-2 nós realizaremos um estudo clínico para investigar a possível correlação entre o ácido úrico, a alantoína e a progressão da sepse em pacientes internados na unidade de tratamento intensivo do Hospital das Clínicas (USP). Em conjunto, este JP-2 elucidará alguns dos processos redox na resposta inflamatória para melhor entender os mecanismos da progressão/resolução da inflamação. Uma vez que a produção do hidroperóxido de urato é um processo relevante na inflamação, o projeto investigará as consequências sobre na progressão da inflamação, sobre a homeostase vascular e em quadros de infecção. Investigaremos também inibidores da mieloperoxidase e a sinalização redox dependente de peroxiredoxina porque estes dois eventos estão intimamente relacionados à formação e aos efeitos causados pelo hidroperóxido de urato. (AU)
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