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Processos redox na inflamação e o seu papel sobre doenças inflamatórias

Resumo

Durante o desenvolvimento do projeto JP-1, nós demonstramos que a oxidação do ácido úrico por peroxidases de neutrófilos e a produção do hidroperóxido de urato é um importante evento durante o burst oxidativo inflamatório. O hidroperóxido de urato oxidou preferencialmente as peroxiredoxinas e a proteína disulfeto isomerase presente na superfície extracelular (PDI) e pode estar relacionado a alterações na sinalização redox, na inflamação e no remodelamento vascular. A oxidação do ácido úrico foi significativamente correlacionada com o espessamento da camada intima-media da carótida (c-IMT) em pacientes com aterosclerose subclínica e o produto alantoína foi proposto como um marcador independente da aterosclerose. Além disso, a oxidação do ácido úrico pela mieloperoxidase de neutrófilos diminuiu a produção de ácido hipocloroso e a atividade bactericida destas células. A relevância deste estudo consiste no intenso debate se o ácido úrico tem, de fato, um papel causal na gênese da doença cardiovascular. Os debates são sustentados pela incerteza de como o ácido úrico causaria/propagaria o dano tecidual e, assim, a análise dos níveis de ácido úrico no prognóstico de algumas doenças tem sido negligenciada. Nossa hipótese é que a transformação metabólica do ácido úrico e a produção de oxidantes reativos sustentem a inflamação por afetar a resposta celular e a homeostase vascular. Desta forma, uma das propostas deste JP-2 é investigar outras fontes da oxidação do ácido úrico e produção do hidroperóxido de urato no sistema vascular. Será avaliado como esta reação pode afetar a formação de matriz extracelular e o remodelamento vascular. Sabendo que o hidroperóxido de urato eficientemente oxida tiol-proteínas, investigaremos o papel destas proteínas na adesão e função das células endoteliais vasculares sobre o remodelamento vascular, sobre a sinalização redox e polarização de macrófagos. A oxidação do ácido úrico diminuiu a capacidade microbicida de neutrófilos contra bactéria. Neste JP-2 nós realizaremos um estudo clínico para investigar a possível correlação entre o ácido úrico, a alantoína e a progressão da sepse em pacientes internados na unidade de tratamento intensivo do Hospital das Clínicas (USP). Em conjunto, este JP-2 elucidará alguns dos processos redox na resposta inflamatória para melhor entender os mecanismos da progressão/resolução da inflamação. Uma vez que a produção do hidroperóxido de urato é um processo relevante na inflamação, o projeto investigará as consequências sobre na progressão da inflamação, sobre a homeostase vascular e em quadros de infecção. Investigaremos também inibidores da mieloperoxidase e a sinalização redox dependente de peroxiredoxina porque estes dois eventos estão intimamente relacionados à formação e aos efeitos causados pelo hidroperóxido de urato. (AU)

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Publicações científicas (5)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
MATOS, ISAAC DE ARAUJO; DA COSTA JUNIOR, NIVAN BEZERRA; MEOTTI, FLAVIA CARLA. Integration of an Inhibitor-like Rule and Structure-based Virtual Screening for the Discovery of Novel Myeloperoxidase Inhibitors. JOURNAL OF CHEMICAL INFORMATION AND MODELING, v. 60, n. 12, p. 6408-6418, . (13/07937-8, 18/14898-2)
ROCHA, LEONARDO SILVA; DA SILVA, BEATRIZ PEREIRA; CORREIA, THIAGO M. L.; DA SILVA, RAILMARA PEREIRA; MEIRELES, DIOGO DE ABREU; PEREIRA, RAFAEL; SOARES NETTO, LUIS EDUARDO; MEOTTI, FLAVIA CARLA; QUEIROZ, RAPHAEL FERREIRA. Peroxiredoxin AhpC1 protects Pseudomonas aeruginosa against the inflammatory oxidative burst and confers virulence. REDOX BIOLOGY, v. 46, . (15/21563-9, 13/07937-8, 15/10411-3, 18/14898-2, 19/26473-9)
RUSSO, LILIAN CRISTINA; TOMASIN, REBEKA; MATOS, ISAAC ARAUJO; MANUCCI, ANTONIO CARLOS; SOWA, SVEN T.; DALE, KATIE; CALDECOTT, KEITH W.; LEHTIO, LARI; SCHECHTMAN, DEBORAH; MEOTTI, FLAVIA C.; et al. The SARS-CoV-2 Nsp3 macrodomain reverses PARP9/DTX3L-dependent ADP-ribosylation induced by interferon signaling. Journal of Biological Chemistry, v. 297, n. 3, . (18/18007-5, 18/14898-2, 19/26767-2)
PESKIN, V, ALEXANDER; MEOTTI, FLAVIA C.; KEAN, KELSEY M.; GOBL, CHRISTOPH; PEIXOTO, ALBERT SOUZA; PACE, PAUL E.; HORNE, CHRISTOPHER R.; HEATH, SARAH G.; CROWTHER, JENNIFER M.; DOBSON, RENWICK C. J.; et al. Modifying the resolving cysteine affects the structure and hydrogen peroxide reactivity of peroxiredoxin 2. Journal of Biological Chemistry, v. 296, . (15/10411-3, 18/14898-2, 13/07937-8)
PESKIN, ALEXANDER V.; MEOTTI, FLAVIA C.; SOUZA, LUIZ F. DE; ANDERSON, ROBERT F.; WINTERBOURN, CHRISTINE C.; SALVADOR, ARMINDO. Intra-dimer cooperativity between the active site cysteines during the oxidation of peroxiredoxin 2. Free Radical Biology and Medicine, v. 158, p. 115-125, . (13/07937-8, 18/14898-2, 17/12312-8)

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