Imunossupressão na paracoccidioidomicose: função reguladora das células supressoras derivadas da linhagem mieloide (MDSC) na imunidade do hospedeiro, na patologia tecidual e adaptação genética das células fúngicas

• Processo: 18/14762-3
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Jovens Pesquisadores - Fase 2
• Vigência: 01 de maio de 2019 - 30 de abril de 2024
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Aplicada
• Pesquisador responsável: Flávio Vieira Loures
• Beneficiário: Flávio Vieira Loures
• Instituição Sede: Instituto de Ciência e Tecnologia (ICT). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São José dos Campos. São José dos Campos , SP, Brasil
• Pesquisadores associados: André Zelanis Palitot Pereira ; Claudia Barbosa Ladeira de Campos ; Gustavo Henrique Goldman ; Vera Lucia Garcia Calich
• Vinculado ao auxílio: 14/04783-2 - Estudo da função das células dendríticas plasmocitóides e mielóides frente à infecção pelo fungo Paracoccidioides brasiliensis, AP.JP
• Auxílios(s) vinculado(s): 23/18129-1 - A atividade imunossupressora de células supressoras mieloides na Paracoccidioidomicose murina depende da atividade da indolamina 2,3-dioxigenase e da sinalização por Dectina-1 e TLRs., PUB.ART; 19/10097-8 - EMU concedido no processo 2018/14762-3: citômetro de fluxo FACS Lyric, AP.EMU
• Bolsa(s) vinculada(s): 23/14310-3 - Imunoterapia na Paracoccidioidomicose: avaliação de terapia combinada com antifúngicos e depleção de MDSCs por 5-fluorouracil., BP.PD; 22/10654-7 - Imunomodulação de células dendríticas e resposta adaptativa celular promovida por vesículas extracelulares obtidas de leveduras do P. brasiliensis extraídas de lesões granulomatosas crônicas de camundongos C57BL/6 WT, BP.IC; 22/10707-3 - Ação de agonistas do Receptor Liver-X (LXR) sobre a depleção de células mieloides supressoras (MDSCs) no fígado de camundongos infectados com o fungo Paracoccidioides brasiliensis., BP.IC; + mais bolsas vinculadas 21/09962-6 - Perfil transcricional e proteômico de leveduras de Paracoccidioides brasiliensis presentes em lesões granulomatosas crônicas de camundongos C57BL/6, BP.DD; 19/24440-6 - O envolvimento da enzima indolamina 2, 3-dioxigenase 1 (IDO-1) em mecanismos imunossupressores de células supressoras mielóides (MDSCs) na Paracoccidioidomicose Pulmonar Murina, BP.PD; 19/22285-3 - Ação de agonistas do receptor Liver-X (LXR) sobre a depleção de células mielóides supressoras (MDSCs) na paracoccidioidomicose pulmonar murina, BP.IC; 19/20892-0 - Análise bioinformática do perfil proteômico e transcricional de leveduras do P. brasiliensis presentes em lesões granulomatosas crônicas de camundongos C57BL/6, BP.TT; 19/17324-0 - Perfil transcricional e proteômico de leveduras do Paracoccidiodes brasiliensis presentes em lesões granulomatosas crônicas de Camundongos C57BL/6, BP.MS; 19/09278-8 - Imunossupressão na Paracoccidioidomicose Murina: envolvimento das células supressoras mielóides (MDSCs) na imunidade dos hospedeiros, BP.DD - menos bolsas vinculadas
• Assunto(s): Paracoccidioidomicose Granuloma
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Dual RNA-seq | granuloma | Immunoregulation | indoleamina dioxigenase (IDO1) | Myeloid-derived suppressor cells (MDSC) | Paracoccidioidomycosis | Imunidade contra fungos

Resumo

Na paracoccidioidomicose (PCM), a micose sistêmica mais prevalente na América Latina, estudo prévios revelaram que a imunidade dos hospedeiros é fortemente regulada por diversos mecanismos supressores mediados por células dendríticas plasmocitoides tolerogênicas, pela enzima 2,3 indoleamina dioxigenase (IDO1) e células T reguladoras (Treg). A atividade da IDO1 também foi demonstrada ao orquestrar efeitos imunossupressores locais e sistêmicos através do recrutamento e ativação de células supressoras derivadas da linhagem mieloide (MDSCs), uma população heterogênea de células mieloides com uma forte capacidade de suprimir respostas de células T. Essas células regulam as respostas imunes e o reparo tecidual em indivíduos saudáveis e se expandem rapidamente durante uma infecção microbiana. O envolvimento das MDSC na PCM nunca foi investigado, o que nos levou a propor este estudo que visa caracterizar a participação das MDSCs na imunidade contra a infecção pelo fungo Paracoccidiodies brasileinsis. A presença, o fenótipo e a atividade das MDSCs serão avaliadas em vários períodos pós-infecção. Além disso, a gravidade da doença e diversas características da resposta imune serão avaliadas em camundongos C57BL/6 depletados ou não das MDSCs usando um anticorpo monoclonal específico. Com base em estudos anteriores que estabeleceram uma correlação positiva entre a atividade de IDO1 e a infiltração de MDSCs, também pretendemos fazer um estudo comparativo sobre a função destas células na PCM pulmonar usando camundongos normais e deficientes para IDO1. Esses estudos serão complementados com a caracterização das respostas transcricionais e proteômicas das lesões granulomatosas, assim como das leveduras do P. brasiliensis obtidas dessas lesões em três períodos pós-infecção. Estes dados serão comparados com aqueles obtidos a partir do inóculo original e do tecido pulmonar não infectado. Essa abordagem, nunca utilizada em PCM crônica, possivelmente revelará as principais alterações na expressão gênica do fungo e do hospedeiro, assim como possíveis alterações na produção de proteínas pelas leveduras do P. brasiliensis sob as condições de estresse determinadas pelo sistema imune do hospedeiro. Uma melhor compreensão da imunorregulação na PCM pulmonar, mediada por MDSCs e o comportamento adaptativo das células de leveduras em granulomas pulmonares, possivelmente, irá contribuir para o avanço do conhecimento atual sobre a interação patógeno-hospedeiro que controlam a gravidade da PCM e abrirá novas perspectivas para terapias mais eficazes. (AU)

Publicações científicas

(5)

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

DE ARAUJO, ELISEU FRANK; PREITE, NYCOLAS WILLIAN; VELDHOEN, MARC; LOURES, FLAVIO VIEIRA; GARCIA CALICH, VERA LUCIA. Pulmonary paracoccidioidomycosis in AhR deficient hosts is severe and associated with defective Treg and Th22 responses. SCIENTIFIC REPORTS, v. 10, n. 1, JUL 9 2020. (16/23189-0, 18/14762-3, 11/51258-2)

KAMINSKI, VALERIA DE LIMA; PREITE, NYCOLAS WILLIAN; BORGES, BRUNO MONTANARI; DOS SANTOS, BIANCA VIEIRA; CALICH, VERA LUCIA GARCIA; LOURES, FLAVIO VIEIRA. The immunosuppressive activity of myeloid-derived suppressor cells in murine Paracoccidioidomycosis relies on Indoleamine 2,3-dioxygenase activity and Dectin-1 and TLRs signaling. SCIENTIFIC REPORTS, v. 13, n. 1, p. 15-pg., 2023-07-18. (20/08460-4, 19/24440-6, 19/09278-8, 19/10097-8, 18/14762-3, 21/09962-6)

PREITE, NYCOLAS WILLIAN; KAMINSKI, VALERIA DE LIMA; BORGES, BRUNO MONTANARI; CALICH, VERA LUCIA GARCIA; LOURES, FLAVIO VIEIRA. Myeloid-derived suppressor cells are associated with impaired Th1 and Th17 responses and severe pulmonary paracoccidioidomycosis which is reversed by anti-Gr1 therapy. FRONTIERS IN IMMUNOLOGY, v. 14, p. 19-pg., 2023-01-26. (18/14762-3, 19/24440-6, 21/09962-6, 19/09278-8)

DE ARAUJO, ELISEU F.; LOURES, FLAVIO V.; PREITE, NYCOLAS W.; FERIOTTI, CLAUDIA; GALDINO, NAYANE A. L.; COSTA, TANIA A.; CALICH, VERA L. G.. AhR Ligands Modulate the Differentiation of Innate Lymphoid Cells and T Helper Cell Subsets That Control the Severity of a Pulmonary Fungal Infection. FRONTIERS IN IMMUNOLOGY, v. 12, APR 16 2021. (18/14762-3, 16/23189-0, 11/51258-2)

BASTOS, RAFAEL WESLEY; VALERO, CLARA; SILVA, LILIAN PEREIRA; SCHOEN, TAYLOR; DROTT, MILTON; BRAUER, VERONICA; SILVA-ROCHA, RAFAEL; LIND, ABIGAIL; STEENWYK, JACOB L.; ROKAS, ANTONIS; et al. Functional Characterization of Clinical Isolates of the Opportunistic Fungal Pathogen Aspergillus nidulans. MSPHERE, v. 5, n. 2, MAR-APR 2020. (19/00631-7, 18/14762-3, 16/07870-9, 17/14159-2, 17/19821-5)