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Inibição dupla de glutaminase e carnitina palmitoiltransferase diminui crescimentoe migração de tumores TN resistentes a inibição de glutaminase

Processo: 19/09955-0
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Publicações científicas - Artigo
Vigência: 01 de junho de 2019 - 30 de novembro de 2019
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Química de Macromoléculas
Pesquisador responsável:Sandra Martha Gomes Dias
Beneficiário:Sandra Martha Gomes Dias
Instituição-sede: Centro Nacional de Pesquisa em Energia e Materiais (CNPEM). Ministério da Ciência, Tecnologia, Inovações e Comunicações (Brasil). Campinas , SP, Brasil
Assunto(s):Neoplasias de mama triplo negativas  Glutaminase 

Resumo

Os cânceres de mama triplo-negativos (TNBCs) carecem de receptores de estrogênio e progesterona e não possuem o receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano amplificado, os principais alvos terapêuticos para o tratamento do câncer de mama. Os TNBCs têm um metabolismo alterado, incluindo um aumento do efeito de Warburg e dependência de glutamina, tornando o inibidor de glutaminase CB-839 terapeuticamente promissor para este tipo de tumor. Assim, o CB-839 está atualmente em fase de testes clínicos I / II. No entanto, nem todos os TNBCs respondem ao tratamento com CB-839, com o mecanismo de resistência do tumor ainda não totalmente compreendido. Aqui, classificamos as linhas celulares como CB-839 sensíveis ou resistentes de acordo com suas respostas de crescimento ao CB-839. Em comparação com células sensíveis, as células resistentes eram menos glutaminolíticas e, após o tratamento com CB-839, exibiam uma diminuição menor no teor de ATP e menos fragmentação mitocondrial, um indicador de saúde mitocondrial deficiente. Análises transcricionais revelaram que os níveis de expressão dos genes ligados ao metabolismo lipídico foram alterados entre as células sensíveis e resistentes e entre os tecidos do câncer de mama (disponível no projeto The Cancer Genome Atlas) com expressão gênica baixa versus alta de glutaminase (GLS). Curioso, as células TNBC resistentes a CB-839 aumentaram os níveis de atividade da proteína carnitina palmitoiltransferase 2 (CPT2) e CPT1. De acordo, as células TNBC resistentes ao CB-839 mobilizaram mais ácidos graxos na mitocôndria para a oxidação, que respondeu à sinalização da proteína quinase ativada por AMP e da acetil-CoA carboxilase. Além disso, a inibição química da glutaminase e CPT1 diminuiu a proliferação e migração celular de células resistentes CB-839 em comparação com a inibição única de cada enzima. Nós propomos que a dupla inibição das atividades de glutaminase e CPT1 pode ter relevância terapêutica para o tratamento de tumores resistentes ao CB-839. (AU)