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A via flagelina/nlrc4 resgata o defeito do NLRP3 inflamassoma nas células dendríticas de pacientes HIV+: perpsectivas para novos ajuvantes in indivíduos imunocomprometidos

Processo: 19/10986-7
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Publicações científicas - Artigo
Vigência: 01 de julho de 2019 - 31 de dezembro de 2019
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Aplicada
Pesquisador responsável:Alessandra Pontillo
Beneficiário:Alessandra Pontillo
Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:15/50650-7 - Caracterização de novos alvos moleculares no controle da obesidade e da inflamação induzida pela obesidade, AP.R
Assunto(s):Flagelina  Inflamassomos 

Resumo

Introdução: O inflamassoma NLRP3 desempenha um papel fundamental na ativação de células dendríticas (DC) em resposta a adjuvantes vacinais, no entanto, mostramos anteriormente que não é adequadamente ativado em DC de pacientes infectados pelo HIV (HIV-DC), explicando, pelo menos em parte, a fraca resposta à imunização destes pacientes. Levando em conta que vários receptores citoplasmáticos são capazes de ativar o inflamassoma, e que os componentes bacterianos são considerados novos e eficientes adjuvantes, postulamos que a flagelina bacteriana (FLG), um ligante natural do inflamassoma NAIP/NLRC4, poderia resgatar a ativação do complexo em HIV-DC.Objetivo: Demonstrar que o FLG é capaz de ativar DC derivadas de monócitos de indivíduos infectados pelo HIV de forma melhor do que o LPS, e quanto a entidade de ativação do inflamassoma difere entre HIV-DC e DC de doadores saudáveis (HD-DC).Métodos: HIV-DC e HD-DC foram estimuladas com FLG, e foi comparada a ativaçao do inflamassoma das proprias DC (perfil fenotípico, produção de citocinas, ativação de linfócitos autólogos). Inibidores químicos e genéticos foram usados para avaliar a contribuição relativa de NLRC4 e NLRP3 na resposta das HIV-DC e HD-DC a FLG.Resultados: A FLG ativa adequadamente HD-DC e HIV-DC. A FLG induz uma maior ativação do inflamassoma do que o LPS nas HIV-DC. FLG atua através de NLRC4 e NLRP3 em HD-DC, mas em menor grau em HIV-DC devido ao defeito intrínseco do NLRP3 nessas celulas.Conclusões: FLG contorna o defeito de NLRP3 nas HIV-DC, através da ativação do inflamassoma NAIP/NLRC4, indicando um possível uso futuro do componente bacteriano como um adjuvante eficiente em indivíduos imunocomprometidos. (AU)