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O desenvolvimento tumoral sob a ótica da sinalização celular redox: modulação temporal da produção de óxido nítrico e espécies reativas de oxigênio

Processo: 18/15038-7
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Temático
Vigência: 01 de julho de 2019 - 30 de junho de 2024
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Metabolismo e Bioenergética
Pesquisador responsável:Hugo Pequeno Monteiro
Beneficiário:Hugo Pequeno Monteiro
Instituição-sede: Centro de Terapia Celular e Molecular. Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
Pesq. associados:Adriana Karla Cardoso Amorim Reis ; Alex Yuri Simões Sato ; Ana Iochabel Soares Moretti ; Elaine Guadelupe Rodrigues ; Fernando Toshio Ogata ; Luiz Sidney Longo Junior ; Wagner Luiz Batista
Assunto(s):Transdução de sinais  Neoplasias  Espécies de oxigênio reativas  Óxido nítrico  Transição epitelial-mesenquimal 

Resumo

O câncer promove uma condição de inflamação crônica que não se resolve. A esta condição estão associadas às principais características da progressão tumoral, como proliferação desordenada, angiogênese, instabilidade genômica, quimioresistência e metástase. Dentro deste microambiente inflamatório do tumor, processos de óxido-redução mediados por Espécies Reativas do Oxigênio (EROs) e pelo óxido nítrico (NO) desempenham papel essencial na comunicação entre as células constituintes deste microambiente, influenciando diretamente nos processos de sinalização celular. Potencialmente, estas espécies reativas poderiam atuar nas transições epitelial-mesenquimal (EMT) e mesenquimal-epitelial (MET), independentes de sua origem, a própria célula tumoral ou outros componentes celulares constituintes do microambiente tumoral. Entretanto, na célula tumoral interações entre o NO e as EROs têm que ser evitadas, dado que sua ocorrência em um mesmo compartimento celular resultaria na morte dessa célula. Deste modo, este projeto pretende explorar tais mecanismos de sobrevivência e adaptação das células tumorais à esta condição de elevado estresse com base na hipótese de que um ajuste fino espaço-temporal das concentrações das EROs e do NO operaria para que o tumor complete todas as fases de seu desenvolvimento com sucesso. Neste sentido, temos como objetivo geral, estabelecer e compreender a relação temporal da geração de NO e EROs nas três fases de desenvolvimento tumoral: (a) no crescimento do tumor no sítio primário; (b) no destacamento das células presentes no sítio primário que irão sofrer a transição EMT resultando em migração das células tumorais para o sítio metastático e (c) na ocorrência da transição MET para as células que migram, invadem e passam a colonizar o sítio metastático. Para este fim serão utilizadas células de linhagens tumorais humanas de cólon, de mama e melanoma. Os objetivos específicos do projeto a serem cumpridos deverão: (1) determinar e relacionar entre os níveis intracelulares NO e EROs e o desenvolvimento tumoral; (2) determinar a influência de NO e EROs nos níveis de ativação/desativação das vias de sinalização oncogênicas e sua correlação com as fases de desenvolvimento do tumor; (3) investigar a conexão entre a produção endógena de NO e EROs, as transições EMT e MET e a resistência a anoikis; (4) realizar a tradução clínica dos achados obtidos durante a realização dos três objetivos específicos anteriores em amostras de pacientes portadores dos três tipos de tumores acima mencionados e (5) desenvolver novas estratégias experimentais de modulação dos níveis de NO e EROs em células de linhagens tumorais com perspectivas de desenvolvimento de quimioterápicos protótipos. As abordagens experimentais utilizadas envolverão a geração de linhagens tumorais com maior ou menor capacidade de produção endógena de NO e das EROs, experimentação utilizando técnicas de biologia molecular e celular para a caracterização das vias de sinalização redox e suas conexões com as transições EMT e MET, implantação das linhagens tumorais modificadas geneticamente ou não em animais de experimentação para avaliação in vivo das vias de sinalização caracterizadas em experimentos in vitro e a tradução clínica dos resultados obtidos durante a experimentação in vitro e in vivo. O entendimento do processo de desenvolvimento tumoral sob a ótica da sinalização celular redox permitirá caracterizar novos marcadores de desenvolvimento tumoral sob uma perspectiva inovadora. Aliado a este cenário, a síntese de compostos capazes de alterar os níveis intracelulares de NO e EROs, com habilidade de romper a homeostase redox característica das células tumorais, pode nos levar a obtenção de potenciais quimioterápicos que terão implicações fundamentais no controle da progressão tumoral. (AU)

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