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Planejamento e síntese de novos fosfolipídios capazes de induzir seletivamente a apoptose de células tumorais pela atuação em "lipid rafts"

Processo: 18/08585-1
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de julho de 2019 - 30 de junho de 2021
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Farmácia
Pesquisador responsável:Daniel Fábio Kawano
Beneficiário:Daniel Fábio Kawano
Instituição-sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCF). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
Pesq. associados:Marcelo Lancellotti
Assunto(s):Química farmacêutica  Apoptose  Neoplasias  Fosfolipídeos 

Resumo

Por mais de 40 anos, o modelo de mosaico fluido de membranas celulares têm reforçado nossa visão de uma bicamada lipídica com receptores de membrana dispersos que são aleatoriamente atingidos por ligantes extracelulares a fim de disparar os eventos de sinalização intracelular. No entanto, parece muito mais factível a ideia de que esta bicamada lipídica possua microdomínios compartimentados (conhecidos como "lipid rafts") que promovam a organização dos receptores e ligantes num espaço físico restrito, de modo a promover interações cineticamente favoráveis para a ativação do receptor e transdução do sinal intracelular. Apesar de sua importância reconhecida na dinâmica das interações ligante-receptor, os "lipid rafts" e as próprias biomembranas em si permanecem muito menos investigadas do que outras classes de biomoléculas (como enzimas e receptores, por exemplo), muito por conta da alta variabilidade e complexidade das fases de membranas, as quais raramente fornecem informações detalhadas em nível atômico estrutural nos estudos de cristalografia de raios-X. Contudo, crescente atenção tem sido dada a estas estruturas após a observação de que alguns fosfolipídios, principalmente a edelfosina (1-O-octadecil-2-O-metil-sn-glicero-3-fosfocolina), são capazes de recrutar "in vitro" receptores da morte Fas e as moléculas necessárias para sua sinalização intracelular nos "lipid rafts", disparando o processo de morte celular por apoptose seletivamente nas células tumorais, preservando assim as células saudáveis. Contudo, estudos clínicos de Fase II demonstraram que a edelfosina possui apenas efeito tumorostático em humanos, e não citotóxico como seria esperado de um fármaco antitumoral. Neste sentido, este trabalho propõe sintetizar análogos da edelfosina que conservem a capacidade de se acumular nos "lipid rafts" para induzir seletivamente a apoptose em células tumorais e que sejam mais ativos clinicamente. Os análogos propostos terão sua atividade citotóxica avaliada "in vitro". (AU)

Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
NETO, XISTO ANTONIO DE OLIVEIRA; ALVES, ANNA CAROLINA SCHNEIDER; DIAS JUNIOR, REINALDO ANTONIO; RODRIGUES, RICARDO PEREIRA; LANCELLOTTI, MARCELO; ALMEIDA, WANDA PEREIRA; KAWANO, DANIEL FABIO. Molecular Docking Reveals the Binding Modes of Anticancer Alkylphospholipids and Lysophosphatidylcholine within the Catalytic Domain of Cytidine Triphosphate: Phosphocholine Cytidyltransferase. EUROPEAN JOURNAL OF LIPID SCIENCE AND TECHNOLOGY, v. 122, n. 7 JUN 2020. Citações Web of Science: 0.
DE SOUZA, VALERIA BARBOSA; KAWANO, DANIEL FABIO. Structural basis for the design of allosteric inhibitors of the Aurora kinase A enzyme in the cancer chemotherapy. BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA-GENERAL SUBJECTS, v. 1864, n. 1 JAN 2020. Citações Web of Science: 0.
KRUMMENAUER, MARIA E.; LOPES, WILLIAM; GARCIA, ANE W. A.; SCHRANK, AUGUSTO; GNOATTO, SIMONE C. B.; KAWANO, DANIEL F.; VAINSTEIN, MARILENE H. A Highly Active Triterpene Derivative Capable of Biofilm Damage to Control Cryptococcus spp.. BIOMOLECULES, v. 9, n. 12 DEC 2019. Citações Web of Science: 0.

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