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Caracterização de inibidores de cisteíno proteases com atividade antineoplásica por meio de ensaios in silico, celulares e análise química

Processo: 18/15904-6
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de agosto de 2019 - 31 de julho de 2021
Área do conhecimento:Ciências Exatas e da Terra - Química
Pesquisador responsável:Andrei Leitão
Beneficiário:Andrei Leitão
Instituição-sede: Instituto de Química de São Carlos (IQSC). Universidade de São Paulo (USP). São Carlos , SP, Brasil
Assunto(s):Química médica  Antineoplásicos  Catepsinas  Análise química  Síntese orgânica  Seletividade  Quimioinformática 

Resumo

O processo de descoberta de fármaco consome tempo e usualmente leva a falhas. Isto é notadamente verdadeiro para o estudo de substâncias bioativas para diversos tipos de câncer, nos quais novas alternativas terapêuticas são extremamente necessárias. Inibidores de catepsinas são descritos na literatura como potenciais compostos antineoplásicos, inibindo a migração e invasão de células cancerígenas. Neste trabalho, uma estratégia integrada é estruturada a partir da combinação de estudos in silico, síntese e ensaios in vitro usando dipeptidil nitrilas e derivados peptoides contra um conjunto de linhagens de células cancerígenas. O trabalho computacional mapeará um conjunto de catepsinas (L, B e S) e seus inibidores usando campos de interação molecular, analisados por métodos quimiométricos para definir as propriedades físico-químicas vinculadas à potência e seletividade. Estes estudos in silico guiarão a síntese de um conjunto de quarenta compostos, seguido da caracterização das substâncias e dos bioensaios. Todos os testes serão baseados em células cancerígenas de pâncreas (MIA PaCa-2 e BxPC-3), fígado (HepG2), próstata (DU145 e PC-3) e mama (MDA-MB-231), incluindo linhagens não tumorais para quantificar a seletividade. A atividade citostática em culturas celulares bi e tridimensionais é esperada para estes compostos de acordo com nossos estudos iniciais. Assim, um conjunto de ensaios fenotípicos envolvendo a parada do ciclo celular, inibição da migração e da formação de colônia deve ser realizado, juntamente com aplicação de terapia combinada usando fármacos antineoplásicos conhecidos. O estudo mecanístico abarca as análises do metabolismo do substrato seletivo para cisteíno proteases Z-FR-MCA e da determinação do perfil das distintas cisteíno proteases usando Western blot. Métodos bioanalíticos aplicando as técnicas de HPLC-MS proverão os parâmetros farmacocinéticos relacionados à permeabilidade e estabilidade do composto juntamente com a resposta farmacológica. Estes resultados em conjunto levarão a uma exploração inicial da complexa interface química-biologia envolvida em um projeto de descoberta de fármaco. (AU)

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Publicações científicas (8)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
PADOVAN, RODRIGO NOGUEIRA; CARVALHO, LUCAS SPONTON DE; BERGO, PATRICIA LUISA DE SOUZA; XAVIER, CHUBRAIDER; LEITAO, ANDREI; NETO, ALVARO JOSE DOS SANTOS; LANCAS, FERNANDO MAURO; AZEVEDO, EDUARDO BESSA. Degradation of hormones in tap water by heterogeneous solar TiO2-photocatalysis: Optimization, degradation products identification, and estrogenic activity removal. JOURNAL OF ENVIRONMENTAL CHEMICAL ENGINEERING, v. 9, n. 6 DEC 2021. Citações Web of Science: 0.
BONATTO, VINICIUS; SHAMIM, ANWAR; ROCHO, FERNANDA DOS R.; LEITAO, ANDREI; LUQUE, F. JAVIER; LAMEIRA, JERONIMO; MONTANARI, CARLOS A. Predicting the Relative Binding Affinity for Reversible Covalent Inhibitors by Free Energy Perturbation Calculations. JOURNAL OF CHEMICAL INFORMATION AND MODELING, v. 61, n. 9, p. 4733-4744, SEP 27 2021. Citações Web of Science: 1.
CARLOS, JORGE ANTONIO ELIAS GODOY; LIMA, KELI; COSTA-LOTUFO, LETICIA VERAS; LEITAO, ANDREI; MACHADO-NETO, JOAO AGOSTINHO. AD80, a multikinase inhibitor, exhibits antineoplastic effects in acute leukemia cellular models targeting the PI3K/STMN1 axis. INVESTIGATIONAL NEW DRUGS, v. 39, n. 4, p. 1139-1149, AUG 2021. Citações Web of Science: 0.
ALVES, LUANA; SANTOS, DEBORAH A.; CENDRON, RODRIGO; ROCHO, FERNANDA R.; MATOS, THIAGO K. B.; LEITAO, ANDREI; MONTANARI, CARLOS A. Nitrile-based peptoids as cysteine protease inhibitors. Bioorganic & Medicinal Chemistry, v. 41, JUL 1 2021. Citações Web of Science: 0.
QUILLES, JR., JOSE C.; SHAMIM, ANWAR; TEZUKA, DAIANE Y.; BATISTA, PEDRO H. J.; LOPES, CARLA D.; DE ALBUQUERQUE, SERGIO; MONTANARI, CARLOS A.; LEITAO, ANDREI. Dipeptidyl nitrile derivatives suppress the Trypanosoma cruzi in vitro infection. Experimental Parasitology, v. 219, DEC 2020. Citações Web of Science: 1.
BONATTO, VINICIUS; JATAI BATISTA, PEDRO HENRIQUE; CIANNI, LORENZO; DE VITA, DANIELA; SILVA, DANIEL G.; CEDRON, RODRIGO; TEZUKA, DAIANE Y.; DE ALBUQUERQUE, SERGIO; MORAES, CAROLINA BORSOI; FRANCO, CAIO HADDAD; LAMEIRA, JERONIMO; LEITAO, ANDREI; MONTANARI, CARLOS A. On the intrinsic reactivity of highly potent trypanocidal cruzain inhibitors. RSC MEDICINAL CHEMISTRY, v. 11, n. 11, p. 1275-1284, NOV 1 2020. Citações Web of Science: 0.
BRITO MATOS, THIAGO KELVIN; JATAI BATISTA, PEDRO HENRIQUE; ROCHO, FERNANDA DOS REIS; DE VITA, DANIELA; PEARCE, NICHOLAS; KELLAM, BARRIE; MONTANARI, CARLOS ALBERTO; LEITAO, ANDREI. Synthesis and matched molecular pair analysis of covalent reversible inhibitors of the cysteine protease CPB. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, v. 30, n. 18 SEP 15 2020. Citações Web of Science: 0.
TEZUKA, DAIANE YUKIE; DE ALBUQUERQUE, SERGIO; MONTANARI, CARLOS ALBERTO; LEITAO, ANDREI. Discovery of 2-aminopyridine Derivatives with Antichagasic and Antileishmanial Activity Using Phenotypic Assays. LETTERS IN DRUG DESIGN & DISCOVERY, v. 17, n. 7, p. 867-872, 2020. Citações Web of Science: 0.

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