O impacto do estresse sobre o sistema dopaminérgico é determinado pelo período crítico de plasticidade: implicações para a depressão e a esquizofrenia e o estudo de novos alvos farmacológicos

• Processo: 18/17597-3
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Jovens Pesquisadores
• Data de Início da vigência: 01 de outubro de 2019
• Data de Término da vigência: 30 de setembro de 2024
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Neuropsicofarmacologia
• Pesquisador responsável: Felipe Villela Gomes
• Beneficiário: Felipe Villela Gomes
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Pesquisadores associados: Alline Cristina de Campos ; Anthony Albert Grace ; Elaine Aparecida Del Bel Belluz Guimarães ; Francisco Silveira Guimaraes
• Auxílio(s) vinculado(s): 25/01588-9 - 2025 Congress of the Schizophrenia International Research Society (SIRS), AR.EXT; 23/01193-9 - Investigação dos efeitos doxiciclina em modelos animais de depressão e sua possível interação com o canabidiol e a ketamina, AP.R
• Bolsa(s) vinculada(s): 23/14677-4 - Estudo dos circuitos cerebrais envolvidos na desregulação do sistema dopaminérgico induzido pela exposição ao estresse na adolescência e idade adulta, BP.PD; 23/10784-0 - Efeitos do GL-II-73, um modulador alostérico positivo de receptores GABAA contendo a subunidade alfa 5, na atividade locomotora de camundongos, BP.IC; 23/13193-3 - Capacitação em técnicas de histologia, imunofluorescência e microscopia aplicadas em neuropsicofarmacologia, BP.TT; + mais bolsas vinculadas 23/10785-7 - Neuroproteção dos interneurônios GABAérgicos parvalbumina-positivos como alvo farmacológico na esquizofrenia e depressão, BP.IC; 23/01134-2 - Capacitação em técnicas de histologia, imunofluorescência e microscopia aplicadas em neuropsicofarmacologia, BP.TT; 22/10753-5 - Avaliação de alterações comportamentais induzidas pela exposição ao estresse durante os períodos pré/peripubertal ou adulto., BP.IC; 20/08363-9 - Estudo de vias aferentes para o bulbo rostral ventromedial na modulação do comportamento do tipo depressivo e da hiperalgesia induzidos pelo estresse social em camundongos, BP.PD; 21/03391-7 - Estudo da reabertura do período sensível de suscetibilidade ao estresse pela degradação das redes perineuronais, BP.MS; 20/04241-6 - Canais de potássio Kv3.1 como novo alvo farmacológico no tratamento da esquizofrenia, BP.MS - menos bolsas vinculadas
• Assunto(s): Esquizofrenia Estresse Dopamina Depressão Eletrofisiologia
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: depressão | dopamina | esquizofrenia | estresse | Parvalbumina | Periodo critico de neuroplasicidade | Eletrofisiologia

Resumo

A depressão e a esquizofrenia, além de terem a exposição ao estresse como um fator de risco comum, compartilham de muitas das alterações genéticas associadas a esses transtornos psiquiátricos. Entretanto, elas diferem na idade média do diagnóstico. Enquanto a esquizofrenia é geralmente diagnosticada no final da adolescência/início da idade adulta (18-25 anos), o diagnóstico da depressão é mais comum na idade adulta (25-45 anos). Essas evidências apontam para uma possibilidade intrigante: fatores socio-ambientais, como a exposição ao estresse, podem ser um fator comum para o desenvolvimento desses transtornos, mas com a idade de exposição determinando a possível consequência. Isso pode estar relacionado com o período crítico de neuroplasticidade, principalmente, devido a uma maior suscetibilidade dos interneurônios GABAérgicos parvalbumina (PV)-positivos durante esse período, que se estende ate o inicio da idade adulta. Os interneurônios PV desempenham importante papel na regulação da atividade sincronizada de interneurônios GABAérgicos e neurônios piramidais glutamatérgicos (balanço excitatório-inibitório). Tanto na depressão como na esquizofrenia, uma hiperatividade de estruturas aferentes que regulam o sistema dopaminérgico na área tegmental ventral (VTA), como o córtex pré-frontal (PFC), hipocampo ventral (vHip) e amígdala, tem sido associada a disfunções no balanço excitatório-inibitório decorrentes de alterações nos interneurônios PV. Assim, na esquizofrenia, uma hiperatividade do hipocampo ventral tem sido associada a uma hiperresponsividade dopaminérgica. Já uma hiperatividade da porção infra-limbica do PFC e da amígdala basolateral parece resultar em hiporesponsividade dopaminérgica que tem sido associada à depressão. Além disso, a natureza das alterações nos interneurônios PV difere nesses transtornos. Na esquizofrenia, observa-se uma alteração na função de interneurônios PV no PFC e vHip, bem como perda do número dessas células no vHip. Por outro lado, na depressão, observa-se apenas alteração na atividade dos interneurônios PV corticais, mas sem a perda desses interneurônios PV. Assim, a hipótese central dessa proposta é que a exposição ao estresse durante períodos críticos de neuroplasticidade, como a adolescência, poderia resultar em perda no número e na função de interneurônios PV e desta forma favorecer o desenvolvimento da esquizofrenia. No entanto, se o indivíduo está "protegido" durante esse período de maior vulnerabilidade dos interneurônios PV, mas experimenta a exposição ao estresse mais tarde na vida, isso poderia determinar o desenvolvimento de depressão. Logo, a idade na qual ocorre a exposição ao estresse seria o fator determinante para a patologia. Portanto, pretende-se avaliar as alterações comportamentais e na atividade de neurônios dopaminérgicos na VTA no rato adulto induzidas pela exposição ao estresse durante diferentes idades (período juvenil e adulto) e relacioná-las com a formação/desenvolvimento dos interneurônios PV; determinar os circuitos cerebrais envolvidos nas alterações da atividade de neurônios dopaminérgicos na VTA observadas após a exposição ao estresse e avaliar o impacto do período crítico na suscetibilidade ao estresse examinando se a reabertura do período crítico no animal adulto pode recriar um fenótipo "adolescente" ao aumentar a vulnerabilidade dos interneurônios PV aos efeitos do estresse. Adicionalmente, uma segunda hipótese a ser testada é a de que drogas com potencial para atenuar a perda de interneurônios PV, bem como as alterações funcionais no balanço excitatório-inibitório induzidas pelo estresse, podem ser boas alternativas para o tratamento da depressão e da esquizofrenia. (AU)

Publicações científicas

(19)

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

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