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O impacto do estresse sobre o sistema dopaminérgico é determinado pelo período crítico de plasticidade: implicações para a depressão e a esquizofrenia e o estudo de novos alvos farmacológicos

Processo: 18/17597-3
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Apoio a Jovens Pesquisadores
Vigência: 01 de outubro de 2019 - 30 de setembro de 2024
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Farmacologia - Neuropsicofarmacologia
Pesquisador responsável:Felipe Villela Gomes
Beneficiário:Felipe Villela Gomes
Instituição-sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Pesq. associados:Alline Cristina de Campos ; Anthony A. Grace ; Elaine Aparecida Del Bel Belluz Guimarães ; Francisco Silveira Guimaraes
Assunto(s):Esquizofrenia  Estresse  Dopamina  Depressão  Eletrofisiologia 

Resumo

A depressão e a esquizofrenia, além de terem a exposição ao estresse como um fator de risco comum, compartilham de muitas das alterações genéticas associadas a esses transtornos psiquiátricos. Entretanto, elas diferem na idade média do diagnóstico. Enquanto a esquizofrenia é geralmente diagnosticada no final da adolescência/início da idade adulta (18-25 anos), o diagnóstico da depressão é mais comum na idade adulta (25-45 anos). Essas evidências apontam para uma possibilidade intrigante: fatores socio-ambientais, como a exposição ao estresse, podem ser um fator comum para o desenvolvimento desses transtornos, mas com a idade de exposição determinando a possível consequência. Isso pode estar relacionado com o período crítico de neuroplasticidade, principalmente, devido a uma maior suscetibilidade dos interneurônios GABAérgicos parvalbumina (PV)-positivos durante esse período, que se estende ate o inicio da idade adulta. Os interneurônios PV desempenham importante papel na regulação da atividade sincronizada de interneurônios GABAérgicos e neurônios piramidais glutamatérgicos (balanço excitatório-inibitório). Tanto na depressão como na esquizofrenia, uma hiperatividade de estruturas aferentes que regulam o sistema dopaminérgico na área tegmental ventral (VTA), como o córtex pré-frontal (PFC), hipocampo ventral (vHip) e amígdala, tem sido associada a disfunções no balanço excitatório-inibitório decorrentes de alterações nos interneurônios PV. Assim, na esquizofrenia, uma hiperatividade do hipocampo ventral tem sido associada a uma hiperresponsividade dopaminérgica. Já uma hiperatividade da porção infra-limbica do PFC e da amígdala basolateral parece resultar em hiporesponsividade dopaminérgica que tem sido associada à depressão. Além disso, a natureza das alterações nos interneurônios PV difere nesses transtornos. Na esquizofrenia, observa-se uma alteração na função de interneurônios PV no PFC e vHip, bem como perda do número dessas células no vHip. Por outro lado, na depressão, observa-se apenas alteração na atividade dos interneurônios PV corticais, mas sem a perda desses interneurônios PV. Assim, a hipótese central dessa proposta é que a exposição ao estresse durante períodos críticos de neuroplasticidade, como a adolescência, poderia resultar em perda no número e na função de interneurônios PV e desta forma favorecer o desenvolvimento da esquizofrenia. No entanto, se o indivíduo está "protegido" durante esse período de maior vulnerabilidade dos interneurônios PV, mas experimenta a exposição ao estresse mais tarde na vida, isso poderia determinar o desenvolvimento de depressão. Logo, a idade na qual ocorre a exposição ao estresse seria o fator determinante para a patologia. Portanto, pretende-se avaliar as alterações comportamentais e na atividade de neurônios dopaminérgicos na VTA no rato adulto induzidas pela exposição ao estresse durante diferentes idades (período juvenil e adulto) e relacioná-las com a formação/desenvolvimento dos interneurônios PV; determinar os circuitos cerebrais envolvidos nas alterações da atividade de neurônios dopaminérgicos na VTA observadas após a exposição ao estresse e avaliar o impacto do período crítico na suscetibilidade ao estresse examinando se a reabertura do período crítico no animal adulto pode recriar um fenótipo "adolescente" ao aumentar a vulnerabilidade dos interneurônios PV aos efeitos do estresse. Adicionalmente, uma segunda hipótese a ser testada é a de que drogas com potencial para atenuar a perda de interneurônios PV, bem como as alterações funcionais no balanço excitatório-inibitório induzidas pelo estresse, podem ser boas alternativas para o tratamento da depressão e da esquizofrenia. (AU)