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Epilepsias e comorbidades neuropsiquiátricas: caracterização dos efeitos do tratamento com canabidiol e huf-101 em modelos experimentais in vivo e in vitro

Processo: 19/05957-8
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de agosto de 2019 - 31 de julho de 2021
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
Pesquisador responsável:Norberto Garcia Cairasco
Beneficiário:Norberto Garcia Cairasco
Instituição-sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Pesq. associados:Antonio Claudio Tedesco ; Maria de Fátima Leite ; Victor Rodrigues Santos
Assunto(s):Neurofisiologia  Canabidiol 

Resumo

Neste projeto fazemos inicialmente uma apresentação da história da linhagem Wistar Audiogenic Rat(WAR) desenvolvida por nosso grupo desde os anos 90s, e das pesquisas com epilepsias e comorbidades neuropsiquiátricas envolvendo este modelo. Apresentamos na sequência toda a justificativa para procura de novas alternativas antiepilépticas e de neuroproteção, já que uma parcela significativa das pessoas com epilepsia, (perto de 40%) são farmacorresistentes. Neste contexto, o canabidiol (CBD) e seus análogos fluorados (ex. HUF-101) se apresentam como importantes alternativas farmacológicas. As hipóteses deste projeto são: (1) O CBD e HUF-101 apresentam efeitos neuroprotetor, anticonvulsivante e ansiolítico nos modelos de Status Epilepticus(SE) por microinjeção intra-hipocampal de pilocarpina, modelo de abrasamento rápido da amígdala (ARA) e em modelos de crises tônico-clônicas generalizadas (agudas) e crises límbicas (crônicas) em WARs, assim como as consequências comportamentais decorrentes, por exemplo, ansiedade. (2) O CBD apresenta distintos mecanismos de ação, que podem ser mediados por vias de sinalização não convencionais, em modelos neuronais. (3) Novos sistemas de drug delivery podem otimizar o efeito anticonvulsivante e neuroprotetor do CBD no tratamento das epilepsias. Nesse contexto, os objetivos do projeto são: (1) Avaliar os efeitos comportamentais, eletrencefalográficos (EEGráficos) e histoquímicos de uma dose única de HUF-101, em diferentes modelos experimentais de epilepsias. (2). Avaliar os efeitos comportamentais, celulares e moleculares do CBD após administração crônica em modelos de crises audiogênicas agudas e crônicas. (3) Investigar os efeitos do tratamento crônico com CBD sobre as principais comorbidades associadas às epilepsias, inicialmente com modelos de ansiedade. (4) Elucidar vias de sinalização não convencionais ativadas por CBD e relacioná-las com os mecanismos de ação em modelo celular neuronal e de epilepsias. (5) Desenvolver, caracterizar e avaliar os efeitos da administração prévia de CBD e HUF-101 nanoparticulados (CBDnp e HUFnp), em ratos submetidos ao modelo de SE, induzido por pilocarpina intra-hipocampal, através de análises comportamentais, EEGráficas e histoquímicas. Os resultados preliminares com os modelos in vivo e in vitro com CBD e HUF-101 são promissores, tanto na avaliação de efeitos anticonvulsivantes, como os de neuroproteção e detecção de mecanismos celulares e moleculares não convencionais envolvidos. (AU)