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Epilepsias e comorbidades neuropsiquiátricas: caracterização dos efeitos do tratamento com canabidiol e HUF-101 em modelos experimentais in vivo e in vitro

Resumo

Neste projeto fazemos inicialmente uma apresentação da história da linhagem Wistar Audiogenic Rat (WAR) desenvolvida por nosso grupo desde os anos 90s, e das pesquisas com epilepsias e comorbidades neuropsiquiátricas envolvendo este modelo. Apresentamos na sequência toda a justificativa para procura de novas alternativas antiepilépticas e de neuroproteção, já que uma parcela significativa das pessoas com epilepsia, (perto de 40%) são farmacorresistentes. Neste contexto, o canabidiol (CBD) e seus análogos fluorados (ex. HUF-101) se apresentam como importantes alternativas farmacológicas. As hipóteses deste projeto são: (1) O CBD e HUF-101 apresentam efeitos neuroprotetor, anticonvulsivante e ansiolítico nos modelos de Status Epilepticus (SE) por microinjeção intra-hipocampal de pilocarpina, modelo de abrasamento rápido da amígdala (ARA) e em modelos de crises tônico-clônicas generalizadas (agudas) e crises límbicas (crônicas) em WARs, assim como as consequências comportamentais decorrentes, por exemplo, ansiedade. (2) O CBD apresenta distintos mecanismos de ação, que podem ser mediados por vias de sinalização não convencionais, em modelos neuronais. (3) Novos sistemas de drug delivery podem otimizar o efeito anticonvulsivante e neuroprotetor do CBD no tratamento das epilepsias. Nesse contexto, os objetivos do projeto são: (1) Avaliar os efeitos comportamentais, eletrencefalográficos (EEGráficos) e histoquímicos de uma dose única de HUF-101, em diferentes modelos experimentais de epilepsias. (2). Avaliar os efeitos comportamentais, celulares e moleculares do CBD após administração crônica em modelos de crises audiogênicas agudas e crônicas. (3) Investigar os efeitos do tratamento crônico com CBD sobre as principais comorbidades associadas às epilepsias, inicialmente com modelos de ansiedade. (4) Elucidar vias de sinalização não convencionais ativadas por CBD e relacioná-las com os mecanismos de ação em modelo celular neuronal e de epilepsias. (5) Desenvolver, caracterizar e avaliar os efeitos da administração prévia de CBD e HUF-101 nanoparticulados (CBDnp e HUFnp), em ratos submetidos ao modelo de SE, induzido por pilocarpina intra-hipocampal, através de análises comportamentais, EEGráficas e histoquímicas. Os resultados preliminares com os modelos in vivo e in vitro com CBD e HUF-101 são promissores, tanto na avaliação de efeitos anticonvulsivantes, como os de neuroproteção e detecção de mecanismos celulares e moleculares não convencionais envolvidos. (AU)

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Publicações científicas (8)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
LAZARINI-LOPES, WILLIAN; DO VAL-DA SILVA, RAQUEL A.; DA SILVA-JUNIOR, RUI M. P.; CUNHA, ALEXANDRA O. S.; GARCIA-CAIRASCO, NORBERTO. Cannabinoids in Audiogenic Seizures: From Neuronal Networks to Future Perspectives for Epilepsy Treatment. FRONTIERS IN BEHAVIORAL NEUROSCIENCE, v. 15, . (19/05957-8, 19/00849-2, 14/50891-1)
LAZARINI-LOPES, WILLIAN; DO VAL-DA SILVA, RAQUEL A.; DA SILVA-JUNIOR, RUI M. P.; LEITE, JOAO P.; GARCIA-CAIRASCO, NORBERTO. The anticonvulsant effects of cannabidiol in experimental models of epileptic seizures: From behavior and mechanisms to clinical insights. NEUROSCIENCE AND BIOBEHAVIORAL REVIEWS, v. 111, p. 166-182, . (19/05957-8, 14/50891-1, 19/00849-2)
SILVA-CARDOSO, GLEICE K.; LAZARINI-LOPES, WILLIAN; HALLAK, JAIME E.; CRIPPA, JOSE A.; ZUARDI, ANTONIO W.; GARCIA-CAIRASCO, NORBERTO; LEITE-PANISSI, CHRISTIE R. A.. Cannabidiol effectively reverses mechanical and thermal allodynia, hyperalgesia, and anxious behaviors in a neuropathic pain model: Possible role of CB1 and TRPV1 receptors. Neuropharmacology, v. 197, . (19/05957-8, 18/06877-5, 14/50891-1)
LAZARINI-LOPES, WILLIAN; DA SILVA-JUNIOR, RUI M. P.; SERVILHA-MENEZES, GABRIEL; DO VAL-DA SILVA, RAQUEL A.; GARCIA-CAIRASCO, NORBERTO. Cannabinoid Receptor Type 1 (CB1R) Expression in Limbic Brain Structures After Acute and Chronic Seizures in a Genetic Model of Epilepsy. FRONTIERS IN BEHAVIORAL NEUROSCIENCE, v. 14, . (19/00849-2, 19/02787-4, 14/50891-1, 19/05957-8)
TILELLI, CRISTIANE QUEIXA; FLORES, LARISSA RIBEIRO; COTA, VINICIUS ROSA; DE CASTRO, OLAGIDE WAGNER; GARCIA-CAIRASCO, NORBERTO. Amygdaloid complex anatomopathological findings in animal models of status epilepticus. Epilepsy & Behavior, v. 121, n. B, . (14/50891-1, 19/05957-8)
VALENTIM-LIMA, EVANDRO; DE OLIVEIRA, JOSE ANTONIO CORTES; ANTUNES-RODRIGUES, JOSE.; REIS, LUIS CARLOS; GARCIA-CAIRASCO, NORBERTO; MECAWI, ANDRE S.. Neuroendocrine changes in the hypothalamic-neurohypophysial system in the Wistar audiogenic rat (WAR) strain submitted to audiogenic kindling. Journal of Neuroendocrinology, v. 33, n. 7, SI, . (19/05957-8, 14/50891-1, 14/15218-4, 13/09799-1)
ALVES, SUELEN SANTOS; PATRICIO DA SILVA-JUNIOR, RUI MILTON; SERVILHA-MENEZES, GABRIEL; HOMOLAK, JAN; SALKOVIC-PETRISIC, MELITA; GARCIA-CAIRASCO, NORBERTO. Insulin Resistance as a Common Link Between Current Alzheimer's Disease Hypotheses. JOURNAL OF ALZHEIMER'S DISEASE, v. 82, n. 1, p. 71-105, . (19/00849-2, 19/05957-8, 14/50891-1, 19/02787-4)

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