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Ajustes da inervação perivascular e do remodelamento em artéria de resistência do modelo de hipertensão arterial DOCA-sal: participação da ouabaína endógena

Processo: 19/08026-5
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de outubro de 2019 - 30 de setembro de 2021
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
Pesquisador responsável:Luciana Venturini Rossoni
Beneficiário:Luciana Venturini Rossoni
Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Hipertensão  Ouabaína  Fisiologia cardiovascular 

Resumo

A hipertensão arterial (HA) é uma doença que afeta mais de 30 milhões de pessoas no Brasil, e é a doença crônica mais identificada na população brasileira. Esta apresenta caráter multifatorial e caracteriza-se por níveis elevados de pressão arterial (PA). Dentre os mecanismos envolvidos com essa doença observa-se o aumento das concentrações plasmáticas de inibidores da Na+/ K+ ATPase, como a ouabaína (OUA). O aumento da concentração de sódio, associada à expansão de volume, leva ao aumento da produção de OUA que, por sua vez, modula a PA tanto por mecanismos centrais quanto periféricos. A OUA estimula o sistema renina-angiotensina-aldosterona encefálico, ativando o sistema nervoso simpático, assim como modula a liberação/recaptação de noradrenalina pelas terminações nervosas localizadas no tecido perivascular. Além do mais, esse hormônio aumenta o tônus vascular, por meio do aumento nas concentrações de cálcio no músculo liso vascular e prejuízo da função endotelial; além de induzir remodelamento estrutural e mecânico nas artérias de resistência. Em conjunto esses ajustes elevam a resistência vascular periférica e, consequentemente, a PA. O leito mesentérico representa um importante local de controle da resistência vascular periférica, visto que esse recebe de 20 a 30% do débito cardíaco, e, consequentemente, regula a distribuição de sangue para as demais regiões do organismo. Dentre os fatores que controlam o tônus vascular neste território, destaca-se o sistema nervoso. Variações na atividade das vias eferentes que inervam o leito mesentérico alteram significativamente o diâmetro vascular, modificando a resistência e o fluxo sanguíneo. A despeito da importância de tal região, e, do conhecimento acerca dos efeitos da OUA na função vascular, ainda são escassos os estudos que avaliam a influência da OUA sobre a inervação perivascular e os seus componentes. Além do mais, artérias de resistência de ratos DOCA-sal, apresentam um remodelamento do tipo hipertrófico para dentro acompanhado de rigidez vascular, o qual está associado a fatores como a angiotensina II, endotelina-1 e aumento na tensão de parede arterial. Sabendo-se que a OUA está relacionada com a liberação tanto de angiotensina II como de endotelina-1, e que suas concentrações plasmáticas estão elevadas nesse modelo de HA, a OUA passa a ser um possível alvo no remodelamento vascular no modelo DOCA-sal.Nosso grupo de pesquisa foi pioneiro em demonstrar que o tratamento com rostafuroxina, um antagonista da ação da OUA mediada pela via signalossoma, no modelo DOCA-sal reduz as cifras de PA e melhora o relaxamento dependente do endotélio, via aumento da biodisponibilidade de NO e redução da produção de ROS, esses efeitos estavam associados a redução da fosforilação da cSrc, sem modificações na atividade da Na+/K+ ATPase. Assim, o grande desafio do presente projeto é compreender o papel da OUA endógena nas lesões de órgãos alvo na HA, buscando elucidar os mecanismos funcionais e moleculares envolvidos nos ajustes da inervação perivascular e no remodelamento em artérias de resistência do leito mesentérico. Assim, o objetivo do presente projeto será avaliar a influência da OUA endógena, por meio do uso da rostafuroxina, sobre a atividade dos componentes da inervação perivascular (vias adrenérgica, nitrérgica e sensitiva) e os ajustes estruturais e mecânicos em artérias de resistência do leito mesentérico do modelo DOCA-sal. (AU)