Derrubando um paradigma? Melanopsina, um fotopigmento canônico, atuando como sensor para ajuste do relógio em órgãos não expostos à luz, e sua possível interação com canais TRP: estudo transdisciplinar envolvendo aspectos fisiológicos e patológicos

• Processo: 17/24615-5
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Temático
• Vigência: 01 de outubro de 2019 - 30 de setembro de 2025
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
• Pesquisador responsável: Ana Maria de Lauro Castrucci
• Beneficiário: Ana Maria de Lauro Castrucci
• Instituição Sede: Instituto de Biociências (IB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Pesquisadores principais:( Atuais ): Miriam Oliveira Ribeiro
• Pesquisadores principais:( Anteriores ): Miguel Luiz Batista Junior
• Pesquisadores associados: Adilson Luiz Guilherme ; Antonio Carlos Bianco ; Carlos Frederico Martins Menck ; Ignacio Provencio ; José Cipolla Neto ; Leonardo Vinícius Monteiro de Assis ; Maria Fernanda Pereira de Araújo Demonte Forni ; Maria Nathália de Carvalho Magalhães Moraes Figueira Borges ; Mauro Cesar Isoldi ; Niels Olsen Saraiva Câmara
• Auxílios(s) vinculado(s): 24/01453-3 - EMU concedido no processo 2017/24615-5: Termociclador Quantum S5 para placas de 384 poços, AP.EMU
• Bolsa(s) vinculada(s): 24/05262-8 - O canal TRPA1 como modulador da caquexia associada ao câncer em camundongos (Mus musculus), BP.MS; 23/12676-0 - Efeito de hormônios termogênicos sobre adipócitos diferenciados a partir de fibroblastos 3t3-l1, BP.TT; 23/11714-6 - Treinamento em técnicas de cultivo celular e biologia molecular, BP.TT; + mais bolsas vinculadas 22/04584-6 - Participação do canal potencial receptor transiente trpa1 na obesidade. um novo alvo terapeutico?, BP.DR; 22/06190-5 - Derrubando um paradigma? Melanopsina, um fotopigmento canônico, atuando como sensor para ajuste do relógio em órgãos não expostos à luz, e sua possível interação com canais TRP: estudo transdisciplinar envolvendo aspectos fisiológicos e patológicos, BP.TT; 21/01659-2 - Participação da melanopsina na termorregulação de mamíferos, BP.MS; 20/04524-8 - Integrando abordagens proteogenômicas e de biologia de sistemas para investigar os papéis da melanopsina e canais TRP na ritmicidade circadiana, BP.PD; 20/04576-8 - Derrubando um paradigma? Melanopsina, um fotopigmento canônico, atuando como sensor para ajuste do relógio em órgãos não expostos à luz, e sua possível interação com canais TRP: estudo transdisciplinar envolvendo aspectos fisiológicos e patológicos, BP.TT - menos bolsas vinculadas
• Assunto(s): Temperatura Coração Tecido adiposo marrom Caquexia Peptídeos natriuréticos Inflamação Tecido adiposo branco Aldosterona Obesidade Fotopigmentos Melanopsinas Genes de relógio Canais de receptores transientes de potencial
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: aldosterona | canais TRP | caquexia | coração | genes de relógio | inflamação | melanopsina | obesidade | peptídeos natriuréticos | tecido adiposo branco | tecido adiposo marrom | temperatura | Fisiologia de Órgãos e Sistemas

Resumo

De posse de dados preliminares, e de todo o conjunto de evidências produzido por nosso grupo, o presente projeto propõe investigar a seguinte hipótese: melanopsina (OPN4) e/ou canais de potencial receptor transitório (TRP), expressos nos cardiomiócitos, monitoram entre outros possíveis sinais, a variação da temperatura interna e/ou do estado metabólico local. Sugerimos que provavelmente ocorra uma variação na temperatura no fluxo de sangue oxigenado que entra no coração recém-vindo do trato respiratório e do fluxo de sangue vindo da periferia, com menor pressão e pobre em oxigênio, além da variação circadiana da temperatura interna. Essa variação na temperatura, ou no estado metabólico induzido por essa variação térmica, seria interpretada pelo coração, por ex., na expressão de seus principais hormônios peptídeos natriuréticos (NPs) entre outras possibilidades, para regular relógios locais e o metabolismo e relógios de tecidos e órgãos alvo como tecido adiposo branco (TABTAB) e marrom (TAM), e do próprio coração. Uma vez que se propõe um elo (via liberação de NPs) entre função cardíaca e metabolismo, e entre disfunções metabólicas e ruptura de relógio (Tabelas 1, 2 e 3), poderíamos especular que o desequilíbrio exacerbado dessa via seria o responsável por patologias não só no próprio coração, mas também no organismo como um todo. Ademais, entender como essa circuitaria está alterada em extremos metabólicos como a Obesidade e a Caquexia abrirá a possibilidade de intervenção no quadro patológico ou ainda na prevenção ou mitigação das possíveis alterações. Avaliaremos como está a recepção de temperatura, ou do estado metabólico, o relógio local e os processos canônicos tecido-específicos in vivo e em explante ou cultura celular de núcleo supraquiasmático (NSQ), médio basal, coração, TAB e TAM de camundongos WT e KO para adrenoceptor ²1, Opn4, TrpV1, TrpM8 e TrpA1 em condições fisiológicas e nos extremos metabólicos de obesidade e de caquexia, associados a ensaios de variação de temperatura. Ao fazermos inicialmente transcriptoma dos órgãos em questão em camundongos WT submetidos a 22°C (desafio por estímulo de frio) e a 30°C (termo-neutralidade), teremos um norte para focarmos as investigações nas vias e sinalizações de recepção alteradas pelo desafio de temperatura. Os ensaios in vivo serão executados a 22 (ou 8°C abaixo da termo neutralidade em genótipos alterados, desafio por estímulo de frio) e 30°C (ou outra temperatura de termo neutralidade determinada por calorimetria indireta nos genótipos alterados) e os in vitro a 34 e 37°C para animais WT (ou em outra gama a ser determinada para os genótipos alterados por telemetria de temperatura interna máxima circadiana e 3 graus abaixo); parte dos ensaios serão realizados na presença de agonistas e antagonistas de OPN4 e canais TRP, ou em células nocauteadas por CRISPER. Nos experimentos in vivo, iremos avaliar atividade locomotora e temperatura interna por meio de telemetria e metabolismo por meio de calorimetria. Analisaremos a expressão dos genes de relógio e genes tecido-específicos identificados pelo transcriptoma comparativo usando a princípio as seguintes abordagens metodológicas: imunocitoquímica, PCR quantitativo, Western blot, citometria de fluxo com imagem, CRISPER. Ao longo do projeto pretende-se estabelecer a linhagem de camundongos nocautes para Opn4 órgão-específico por sistema Cre-lox. (AU)

Publicações científicas

(15)

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

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PORTES, ALEXANDRE MARTINS OLIVEIRA; PAULA, ANA BEATRIZ REZENDE; DE MIRANDA, DENISE COUTINHO; RESENDE, LETICIA TERESINHA; COELHO, BIANCA IARA CAMPOS; TELES, MARIA CECILIA; JARDIM, ISABELA ALCANTARA BARRETTO ARAUJO; NATALI, ANTONIO JOSE; CASTRUCCI, ANA MARIA DE LAURO; ISOLDI, MAURO CESAR. A systematic review of the effects of cold exposure on pathological cardiac remodeling in mice. Journal of Thermal Biology, v. 114, p. 11-pg., 2023-06-13. (18/14728-0, 17/24615-5)

MONTEIRO DE ASSIS, LEONARDO VINICIUS; MENDES, DAVI; SILVA, MATHEUS MOLINA; KINKER, GABRIELA SARTI; PEREIRA-LIMA, ISABELLA; MORAES, MARIA NATHALIA; MARTINS MENCK, CARLOS FREDERICO; DE LAURO CASTRUCCI, ANA MARIA. Melanopsin mediates UVA-dependent modulation of proliferation, pigmentation, apoptosis, and molecular clock in normal and malignant melanocytes. BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA-MOLECULAR CELL RESEARCH, v. 1867, n. 10, OCT 2020. (14/27287-0, 19/19435-3, 13/24337-4, 17/24615-5, 12/50214-4, 18/16511-8, 17/26651-9, 17/18781-0, 18/14728-0, 17/24217-0)

MONTEIRO DE ASSIS, LEONARDO VINICIUS; LACERDA, JOSE THALLES; MORAES, MARIA NATHALIA; DOMINGUEZ-AMOROCHO, OMAR ALBERTO; KINKER, GABRIELA SARTI; MENDES, DAVI; SILVA, MATHEUS MOLINA; MARTINS MENCK, CARLOS FREDERICO; SARAIVA CAMARA, NIELS OLSEN; DE LAURO CASTRUCCI, ANA MARIA. Melanopsin (Opn4) is an oncogene in cutaneous melanoma. COMMUNICATIONS BIOLOGY, v. 5, n. 1, p. 15-pg., 2022-05-13. (19/19435-3, 19/25129-2, 17/24217-0, 17/26651-9, 18/16511-8, 12/50214-4, 18/14728-0, 17/24615-5, 17/18781-0, 20/04524-8, 13/24337-4, 17/16711-4)