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Efeito da infecção de neutrófilos com Leishmania infantum na metilação do DNA em humanos

Processo: 18/26564-1
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de dezembro de 2019 - 30 de novembro de 2021
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Imunologia - Imunogenética
Pesquisador responsável:Flavia Lombardi Lopes
Beneficiário:Flavia Lombardi Lopes
Instituição-sede: Faculdade de Medicina Veterinária (FMVA). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Araçatuba. Araçatuba , SP, Brasil
Pesq. associados:Valéria Marçal Felix de Lima
Assunto(s):Leishmaniose  Leishmania infantum  Epigenômica  Expressão gênica  Metilação de DNA  Neutrófilos  Resposta imune 

Resumo

A leishmaniose é uma doença endêmica, comum em regiões pobres de países em desenvolvimento. É a parasitose responsável pela segunda maior taxa de mortalidade, e em sua forma visceral, quando causada pelo protozoário Leishmania (Leishmania) infantum (syn. chagasi), pode ser fatal se não tratada. Sintomas comuns incluem febre, anorexia, perda de peso, distensão abdominal e fraqueza, além das clássicas manifestações clínicas de espleno e hepatomegalia. Aproximadamente 350 milhões de pessoas vivem em áreas de risco, sendo que entre os anos de 2001 e 2017, somente no estado de São Paulo, 3472 casos foram notificados. Dentre os hospedeiros vertebrados há uma grande variedade de mamíferos, sendo que a transmissão ocorre principalmente através de vetores: fêmeas de flebotomíneos do gênero Lutzomyia. A resposta imune inata é crucial na fase inicial da infecção, os neutrófilos são as primeiras células recrutadas, seguida pelos macrófagos. Os parasitos utilizam os neutrófilos como abrigo seguro e transitório, para posteriormente invadirem os macrófagos, onde são capazes de replicar. Logo após podem ser ativados dois tipos diferentes de resposta imune adaptativa, a ativação clássica (Th1) ou pela via alternativa (Th2) favorecendo a sobrevivência do patógeno. A resposta imune é intensamente regulada por processos epigenéticos, garantindo assim uma regulação tempo-tecidual. As mudanças epigenéticas são dinâmicas, podendo agir concomitante ou separadamente, desenvolvendo papel essencial em processos de modulação imune. A metilação do DNA interfere na expressão de genes através de dois mecânismos, no mecanismo direto, por intermédio de uma barreira física; e no indireto, age recrutando proteínas correpressoras e histonas desacetilases, que condensam o DNA, causando silenciamento do gene. Considerando a importância da metilação durante processos fisiológicos e patológicos, e as altas taxas de mortalidade e morbidade da leishmaniose devido ao tratamento ineficaz, o presente estudo visa elucidar o diálogo hospedeiro/microorganismo no controle epigenético da resposta de neutrófilos humanos à infecção por L. (L.) infantum (syn. chagasi), bem como associar possíveis alterações nos padrões epigenéticos com o controle da expressão gênica deste tipo celular em um modelo de infecção in vitro. (AU)