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Dissecção dos mecanismos de modulação do PPAR gama como alvo para o combate ao diabetes e o desenvolvimento da obesidade

Processo: 19/14465-1
Modalidade de apoio:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de dezembro de 2019 - 31 de maio de 2022
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Química de Macromoléculas
Pesquisador responsável:Ana Carolina Migliorini Figueira
Beneficiário:Ana Carolina Migliorini Figueira
Instituição Sede: Centro Nacional de Pesquisa em Energia e Materiais (CNPEM). Ministério da Ciência, Tecnologia e Inovações (Brasil). Campinas , SP, Brasil
Pesquisadores associados: Felipe Rafael Torres ; Fernanda Aparecida Heleno Batista ; Marta García-Arévalo Provencio ; Paulo Sergio Lopes de Oliveira
Assunto(s):Obesidade  Diabetes mellitus tipo 2  Adipogenia  PPAR gama  Regulação da expressão gênica  Processamento de proteína pós-traducional  Desenvolvimento de fármacos 
Palavra(s)-Chave do Pesquisador:diabetes | Modificações Pós traducionais | modulação de expressão genica | obesidade | Ppar | proteinas

Resumo

A obesidade e o diabetes tipo 2 são doenças crônicas caracterizadas pelo aumento de gordura corporal e resistência à insulina. Seus números crescentes de novos casos são considerados alarmantes e, por isso, o desenvolvimento de novas terapias é de grande importância. Neste quadro, os receptores nucleares possuem papel fundamental, sendo alvos de modulação. O PPAR³ é um destes receptores, atuando de forma efetiva na adipogênese e sensibilização à insulina. Diversos estudos apontam que a modulação de suas modificações pós-traducionais resultaria na diminuição de seus efeitos deletérios, proporcionando novas estratégias de controle da sensibilização à insulina e obesidade. Neste projeto, pretendemos desvendar os principais mecanismos de modulação do PPAR³, relacionando os eventos de recrutamento de diferentes correguladores e fosforilação da S273 ou desacetilação de K268 e K293, com a modulação da adipogênese e intolerância à insulina. Através de ferramentas de biologia estrutural (cristalografia por raios-X, NMR e SAXS), de biologia celular (experimentos de transativação, adipogênese, browning e duplo híbrido), de biologia molecular (qPCR, RNAseq) e de técnicas biofísicas (termoforese, anisotropia de fluorescência), procuramos prover o entendimento de aspectos mecanísticos da interação entre PPAR³ com correguladores e CDK5 e/ou SIRT1. Também procuramos desvendar mecanismos moleculares nos quais o PPAR³ regula a adipogênese e o browning. Por fim, através do desenvolvimento de modelos in vitro de organoides que mimetizem o tecido adiposo, pretendemos desenvolver um ensaio fenotípico para a modulação da obesidade pela indução da termogênese. O conjunto de resultados obtidos será de extrema importância para fornecer informações relevantes sobre a real forma de ação do PPAR³, o que poderá levar a novos alvos ainda não explorados para o desenvolvimento de fármacos que sejam endereçados a este receptor, sem a produção de efeitos colaterais. (AU)

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Publicações científicas (5)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
DIAS, MARIELI MARIANO GONCALVES; BATISTA, FERNANDA APARECIDA HELENO; TITTANEGRO, THAIS HELENA; DE OLIVEIRA, ANDRE GUSTAVO; LE MAIRE, ALBANE; TORRES, FELIPE RAFAEL; FILHO, HELDER VERAS RIBEIRO; SILVEIRA, LEONARDO REIS; FIGUEIRA, ANA CAROLINA MIGLIORINI. PPAR gamma S273 Phosphorylation Modifies the Dynamics of Coregulator Proteins Recruitment. FRONTIERS IN ENDOCRINOLOGY, v. 11, . (19/14465-1, 16/13480-9, 16/22246-0)
GUERRA, JOAO V. S.; DIAS, MARIELI M. G.; BRILHANTE, ANNA J. V. C.; TERRA, MAIARA F.; GARCIA-AREVALO, MARTA; FIGUEIRA, ANA CAROLINA M.. ultifactorial Basis and Therapeutic Strategies in Metabolism-Related Disease. NUTRIENTS, v. 13, n. 8, . (19/14465-1, 19/10274-7)
DE OLIVEIRA, VINICIUS M.; DIAS, MARIELI M. G.; AVELINO, THAYNA M.; VIDEIRA, NATALIA B.; DA SILVA, FERNANDO B.; DORATIOTO, TABATA R.; WHITFORD, PAUL C.; LEITE, VITOR B. P.; FIGUEIRA, ANA CAROLINA M.. pH and the Breast Cancer Recurrent Mutation D538G Affect the Process of Activation of Estrogen Receptor alpha. BIOCHEMISTRY, v. 61, n. 6, p. 9-pg., . (18/11614-3, 19/10274-7, 14/50739-5, 16/02348-2, 19/22540-3, 16/19766-1, 19/14465-1)
BRUNETTI, NATALIA S.; DAVANZO, GUSTAVO G.; DE MORAES, DIOGO; FERRARI, ALLAN J. R.; SOUZA, GABRIELA F.; MURARO, STEFANIE PRIMON; KNITTEL, THIAGO L.; BOLDRINI, VINICIUS O.; MONTEIRO, LAUAR B.; VIRGILIO-DA-SILVA, JOO VICTOR; et al. SARS-CoV-2 uses CD4 to infect T helper lymphocytes. eLIFE, v. 12, p. 26-pg., . (20/04558-0, 15/15626-8, 19/06459-1, 19/04726-2, 19/16116-4, 19/05155-9, 19/13552-8, 16/18031-8, 19/00098-7, 20/04583-4, 16/00194-8, 21/08354-2, 19/17007-4, 19/22398-2, 17/01184-9, 19/14465-1, 20/04579-7, 13/08293-7, 18/14933-2, 17/23920-9, 19/06372-3, 16/24163-4, 16/23328-0, 20/04919-2, 20/04746-0)
TERRA, MAIARA FERREIRA; GARCIA-AREVALO, MARTA; AVELINO, THAYNA MENDONCA; DEGAKI, KARINA Y.; DE CARVALHO, MURILO; TORRES, FELIPE RAFAEL; SAITO, ANGELA; FIGUEIRA, ANA CAROLINA MIGLIORINI. Obesity-Linked PPAR gamma Ser273 Phosphorylation Promotes Beneficial Effects on the Liver, despite Reduced Insulin Sensitivity in Mice. BIOMOLECULES, v. 13, n. 4, p. 17-pg., . (19/14465-1)

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