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GLS2 é pro-tumorigênico em câncer de mama

Processo: 19/21401-0
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Publicações científicas - Artigo
Vigência: 01 de novembro de 2019 - 30 de abril de 2020
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Biologia Geral
Pesquisador responsável:Sandra Martha Gomes Dias
Beneficiário:Sandra Martha Gomes Dias
Instituição-sede: Centro Nacional de Pesquisa em Energia e Materiais (CNPEM). Ministério da Ciência, Tecnologia, Inovações e Comunicações (Brasil). Campinas , SP, Brasil
Assunto(s):Metabolismo  Glutaminase  Neoplasias  Neoplasias mamárias 

Resumo

Muitos tipos de câncer têm uma dependência bem estabelecida do metabolismo da glutamina para apoiar a sobrevivência e o crescimento, um processo ligado às isoformas da glutaminase 1 (GLS). Por outro lado, as variantes de GLS2 frequentemente apresentam atividade supressora de tumor. O cancer da mama triplo negativo (TN) (negativo para os receptores de estrogénio, progesterona e Her2) tem níveis elevados de proteína GLS e são supostamente dependentes de glutamina e GLS para sobrevivência. Apesar de terem altos níveis de GLS, verificamos que várias linhagens celulares de câncer de mama (incluindo células TN) expressam GLS2 endógena, desafiando seu papel como um supressor de tumor. Além disso, a expressão ectópica de GLS2 resgatou a proliferação celular, anaplerose de TCA, equilíbrio redox e função mitocondrial após a inibição de GLS pela pequena molécula atualmente em ensaios clínicos CB-839 ou knockdown de GLS de linhas celulares dependentes de GLS. Em várias linhas celulares, o knockdown de GLS2 diminuiu a proliferação celular e os fenótipos metabólicos ligados à glutamina. Surpreendentemente, o tratamento a longo prazo de células TN com outro inibidor exclusivo da GLS, o sulfato de bis-2 '- (5-fenilacetamida-l, 3,4-tiadiazol-2-il) etil (BPTES) selecionado para uma população resistente a BPTES com aumento de GLS2 endógeno e capacidade proliferativa restaurada. O GLS2 foi ligado a migração e invasão celular in vitro aumentada, marcadores mesenquimais (através do eixo ERK-ZEB1-vimentina sob certas condições) e metástase pulmonar in vivo. Preocupante, a amplificação ou superexpressão de GLS2 está ligada a um pior prognóstico global de sobrevida livre de metástases, livre de doença e livre de doença, no câncer de mama. Em conjunto, estes dados estabelecem um papel imprevisto de GLS2 na sustentação da proliferação do tumor e na metástase subjacente no cancro da mama e fornecem um quadro inicial para explorar o GLS2 como um novo alvo terapêutico. (AU)