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Identificação de proteínas quinases e fosfatases de Aspergillus fumigatus importantes para a resposta aos compostos anti-fungicidas

Resumo

Aspergillus fumigatus é o mais importante fungo patogênico do ar e alergênico no mundo. As estimativas sugerem que mais de 3 milhões de pessoas têm infecções invasivas ou crônicas que causam mais de 600.000 mortes todos os anos. Atualmente, apenas três classes de medicamentos são recomendadas para o tratamento da aspergilose, sendo a classe azólica recomendada para fins terapêuticos primários e a anfotericina B e as equinocandinas para terapia de resgate. É de grande preocupação, no entanto, que a resistência aos azólicos esteja surgindo rapidamente. O mecanismo que impulsiona a resistência em mais de 50% das cepas é desconhecido e não diretamente atribuível à modificação do alvo da droga Cyp51A. A compreensão dos mecanismos que levam à resistência aos azóis facilitaria a detecção rápida da resistência e o desenvolvimento de agentes que possam potencializar a ação do azol. Sabe-se que as enzimas, tais como proteínas quinases (PK) e proteínas fosfatases (PP), regulam o desenvolvimento da parede celular e da membrana alvo de compostos antifúngicos chave. Embora existam mais de 200 dessas enzimas, nosso conhecimento de seus papéis é restrito a apenas um pequeno subconjunto desses. Portanto, este projeto propõe a triagem de uma biblioteca mutante existente para identificar proteínas quinases e fosfatases cuja perda de função resulta na potencialização da ação do azol em A. fumigatus. Da mesma forma, avaliaremos a biblioteca quanto aos potenciadores de outros antifúngicos que são usados clinicamente ou que têm como alvo os caminhos que foram propostos como alvos de drogas. Este projeto reúne experiência em geração e triagem de mutantes de alto rendimento na UM, com um grupo da USP que possui vasta experiência descobrindo os papéis funcionais das proteínas quinases e das fosfatases em A. fumigatus. Em última análise, este projeto permitirá o estabelecimento de novas iniciativas de pesquisa entre os dois centros e gerará dados-piloto significativos para avançar no desenvolvimento de novas abordagens para detectar e combater a resistência a drogas fúngicas. (AU)

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