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O efeito da doxorrubicina sobre o tecido adiposo: elucidando o papel da família dos PPARs

Processo: 19/09854-9
Modalidade de apoio:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de dezembro de 2019 - 31 de maio de 2022
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia Geral
Pesquisador responsável:José Cesar Rosa Neto
Beneficiário:José Cesar Rosa Neto
Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Neoplasias  Quimioterápicos  Doxorrubicina  Tecido adiposo  Lipotoxicidade  Efeitos colaterais e reações adversas relacionados a medicamentos  Adjuvantes imunológicos  PPAR alfa  PPAR gama  Pioglitazona 
Palavra(s)-Chave do Pesquisador:câncer | Doxorrubicina | PPARs | Imunometabolismo

Resumo

O número crescente de casos de câncer tem levado ao aumento gradual no impacto desta doença na nossa sociedade moderna. Hoje o câncer já é a segunda causa de morte no mundo, com perspectivas de ser a principal causa já na próxima década. Apesar dos inúmeros avanços no tratamento, a expectativa e a qualidade de vida do paciente pode ser muitas vezes afetada pelo próprio tratamento quimioterápico. Nosso grupo tem demonstrado que a doxorrubicina, principal quimioterápico utilizado na prática clínica contra tumores sólidos, sendo utilizado isoladamente ou na poli-quimioterapia apresenta efeitos devastadores sobre a regulação metabólica do tecido adiposo, assim como do músculo esquelético. Esses efeitos deletérios podem causar sinais e sintomas semelhantes a caquexia induzida pelo tumor e podem reduzir a qualidade de vida e inclusive aumentar a mortalidade. Por isso, acreditamos ser essencial a investigação de tratamentos coadjuvantes que possam atuar de maneira efetiva e segura na redução dos efeitos colaterais da doxorrubicina sem afetar a eficácia da droga. O tecido adiposo é severamente afetado pela doxorrubicina que promove a inibição do PPAR-gamma. Esta redução é capaz de afetar vários processos metabólicos controlados por este fator de transcrição, como lipogênese, adipogênese, captação de glicose e produção de adipocinas. Além disso, recentemente foi demonstrado que esta droga aumenta a lipólise por um mecanismo dependente de PPAR-alfa. Esses efeitos induzem uma severa lipotoxicidade. Portanto, pretendemos utilizar a pioglitazona, um ativador de PPAR-gamma, assim como um modelo geneticamente modificado, com a deleção parcial de PPAR-alfa para elucidar o papel dessa família de fatores de transcrição como possíveis alvos para redução da lipotoxicidade. Portanto, nosso objetivo é avaliar o papel do PPAR-alfa e do PPAR-gamma sobre a lipotoxicidade gerada por um ciclo (5 semanas/ 3 mg/kg de peso 1X por semana ip) de doxorrubicina. Investigaremos assim o papel do co-tratamento de pioglitazona com o ciclo de doxorrubicina ou a deleção parcial do PPAR-alfa podem mitigar os prejuízos da doxorrubicina sobre a lipólise, lipogênese, adipogênese, captação de glicose, inflamação, adipocinas e o fenótipo dos macrófagos infiltrados no tecido adiposo dos animais tratados. Finalmente se nossa hipótese for confirmada e a ativação farmacológica do PPAR-gamma (pioglitazona) ou a inbição parcial de PPAR-alfa reduzirem a lipotoxicidade, pretendemos realizar o ensaio com a inoculação da célula tumoral, para averiguarmos se as intervenções são capazes de manter a eficácia do tratamento quimioterápico e se há um aumento na sobrevida. (AU)

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Publicações científicas (10)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
DINIZ, TIEGO APARECIDO; DE LIMA JUNIOR, EDSON ALVES; TEIXEIRA, ALEXANDRE ABILIO; BIONDO, LUANA AMORIM; FERNANDES ROCHA, LUCAS ARIEL; VALADAO, IURI CORDEIRO; SILVEIRA, LOREANA SANCHES; CABRAL-SANTOS, CAROL; DE SOUZA, CAMILA OLIVEIRA; ROSA NETO, JOSE CESAR. Aerobic training improves NAFLD markers and insulin resistance through AMPK-PPAR-alpha signaling in obese mice. Life Sciences, v. 266, . (19/09854-9, 16/02696-0)
DE SOUZA TEIXEIRA, ALEXANDRE ABILIO; LIRA, FABIO SANTOS; ROSA-NETO, JOSE CESAR. Aging with rhythmicity. Is it possible? Physical exercise as a pacemaker. Life Sciences, v. 261, . (15/16777-0, 16/01409-8, 19/09854-9, 18/24187-6)
ALVES DE LIMA, JR., EDSON; TEIXEIRA, ALEXANDRE ABILIO DE SOUZA; BIONDO, LUANA AMORIM; DINIZ, TIEGO APARECIDO; SILVEIRA, LOREANA SANCHES; COLETTI, DARIO; BUSQUETS RIUS, SILVIA; ROSA NETO, JOSE CESAR. Exercise Reduces the Resumption of Tumor Growth and Proteolytic Pathways in the Skeletal Muscle of Mice Following Chemotherapy. CANCERS, v. 12, n. 11, . (15/17068-2, 13/09367-4, 19/01244-7, 19/09854-9)
DE SOUZA TEIXEIRA, ALEXANDRE ABILIO; MINUZZI, LUCIELE GUERRA; LIRA, FABIO SANTOS; VIEIRA PEREIRA GONCALVES, ANA SOFIA; MARTINHO, ANTONIO; ROSA NETO, JOSE CESAR; TEIXEIRA, ANA MARIA. Improvement in the anti-inflammatory profile with lifelong physical exercise is related to clock genes expression in effector-memory CD4+T cells in master athletes.. EXERCISE IMMUNOLOGY REVIEW, v. 27, p. 17-pg., . (19/10187-7, 19/09854-9, 16/01409-8, 18/24187-6, 15/16777-0, 18/19678-0, 19/25626-6)
ROSA-NETO, JOSE CESAR; SILVEIRA, LOREANA SANCHES. Endurance Exercise Mitigates Immunometabolic Adipose Tissue Disturbances in Cancer and Obesity. INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR SCIENCES, v. 21, n. 24, . (19/09854-9, 19/09679-2)
BATATINHA, HELENA; TAVARES-SILVA, EDGAR; LEITE, GEOVANA S. F.; RESENDE, AYANE S.; ALBUQUERQUE, JOSE A. T.; ARSLANIAN, CHRISTINA; FOCK, RICARDO A.; LANCHA, JR., ANTONIO H.; LIRA, FABIO S.; KRUEGER, KARSTEN; et al. Probiotic supplementation in marathonists and its impact on lymphocyte population and function after a marathon: a randomized placebo-controlled double-blind study. SCIENTIFIC REPORTS, v. 10, n. 1, . (19/09854-9, 16/10561-8)
BATATINHA, HELENA ANGELICA PEREIRA; KRUEGER, KARSTEN; ROSA NETO, JOSE CESAR. Thromboinflammation and COVID-19: The Role of Exercise in the Prevention and Treatment. FRONTIERS IN CARDIOVASCULAR MEDICINE, v. 7, p. 4-pg., . (19/09854-9)
TEIXEIRA, ALEXANDRE ABILIO S.; BIONDO, LUANA AMORIM; SILVEIRA, LOREANA S.; LIMA, EDSON A.; BATATINHA, HELENA A.; DINIZ, TIEGO A.; DE SOUZA, CAMILA OLIVEIRA; COMIN, JEFERSON; ROSA NETO, JOSE CESAR. Doxorubicin modulated clock genes and cytokines in macrophages extracted from tumor-bearing mice. CANCER BIOLOGY & THERAPY, v. 21, n. 4, p. 10-pg., . (15/16777-0, 16/01409-8, 19/09854-9)
NETO, JOSE CESAR ROSA; CALDER, PHILIP C.; CURI, RUI; NEWSHOLME, PHILIP; SETHI, JASWINDER K.; SILVEIRA, LOREANA S.. The Immunometabolic Roles of Various Fatty Acids in Macrophages and Lymphocytes. INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR SCIENCES, v. 22, n. 16, . (19/09854-9, 19/09679-2)
TEIXEIRA, ALEXANDRE ABILIO S.; BIONDO, LUANA AMORIM; SILVEIRA, LOREANA S.; LIMA, EDSON A.; BATATINHA, HELENA A.; DINIZ, TIEGO A.; DE SOUZA, CAMILA OLIVEIRA; COMIN, JEFERSON; ROSA NETO, JOSE CESAR. Doxorubicin modulated clock genes and cytokines in macrophages extracted from tumor-bearing mice. CANCER BIOLOGY & THERAPY, . (15/16777-0, 19/09854-9, 16/01409-8)

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