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O efeito da doxorrubicina sobre o tecido adiposo: elucidando o papel da família dos PPARs

Resumo

O número crescente de casos de câncer tem levado ao aumento gradual no impacto desta doença na nossa sociedade moderna. Hoje o câncer já é a segunda causa de morte no mundo, com perspectivas de ser a principal causa já na próxima década. Apesar dos inúmeros avanços no tratamento, a expectativa e a qualidade de vida do paciente pode ser muitas vezes afetada pelo próprio tratamento quimioterápico. Nosso grupo tem demonstrado que a doxorrubicina, principal quimioterápico utilizado na prática clínica contra tumores sólidos, sendo utilizado isoladamente ou na poli-quimioterapia apresenta efeitos devastadores sobre a regulação metabólica do tecido adiposo, assim como do músculo esquelético. Esses efeitos deletérios podem causar sinais e sintomas semelhantes a caquexia induzida pelo tumor e podem reduzir a qualidade de vida e inclusive aumentar a mortalidade. Por isso, acreditamos ser essencial a investigação de tratamentos coadjuvantes que possam atuar de maneira efetiva e segura na redução dos efeitos colaterais da doxorrubicina sem afetar a eficácia da droga. O tecido adiposo é severamente afetado pela doxorrubicina que promove a inibição do PPAR-gamma. Esta redução é capaz de afetar vários processos metabólicos controlados por este fator de transcrição, como lipogênese, adipogênese, captação de glicose e produção de adipocinas. Além disso, recentemente foi demonstrado que esta droga aumenta a lipólise por um mecanismo dependente de PPAR-alfa. Esses efeitos induzem uma severa lipotoxicidade. Portanto, pretendemos utilizar a pioglitazona, um ativador de PPAR-gamma, assim como um modelo geneticamente modificado, com a deleção parcial de PPAR-alfa para elucidar o papel dessa família de fatores de transcrição como possíveis alvos para redução da lipotoxicidade. Portanto, nosso objetivo é avaliar o papel do PPAR-alfa e do PPAR-gamma sobre a lipotoxicidade gerada por um ciclo (5 semanas/ 3 mg/kg de peso 1X por semana ip) de doxorrubicina. Investigaremos assim o papel do co-tratamento de pioglitazona com o ciclo de doxorrubicina ou a deleção parcial do PPAR-alfa podem mitigar os prejuízos da doxorrubicina sobre a lipólise, lipogênese, adipogênese, captação de glicose, inflamação, adipocinas e o fenótipo dos macrófagos infiltrados no tecido adiposo dos animais tratados. Finalmente se nossa hipótese for confirmada e a ativação farmacológica do PPAR-gamma (pioglitazona) ou a inbição parcial de PPAR-alfa reduzirem a lipotoxicidade, pretendemos realizar o ensaio com a inoculação da célula tumoral, para averiguarmos se as intervenções são capazes de manter a eficácia do tratamento quimioterápico e se há um aumento na sobrevida. (AU)

Publicações científicas (6)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
DINIZ, TIEGO APARECIDO; DE LIMA JUNIOR, EDSON ALVES; TEIXEIRA, ALEXANDRE ABILIO; BIONDO, LUANA AMORIM; FERNANDES ROCHA, LUCAS ARIEL; VALADAO, IURI CORDEIRO; SILVEIRA, LOREANA SANCHES; CABRAL-SANTOS, CAROL; DE SOUZA, CAMILA OLIVEIRA; ROSA NETO, JOSE CESAR. Aerobic training improves NAFLD markers and insulin resistance through AMPK-PPAR-alpha signaling in obese mice. Life Sciences, v. 266, FEB 1 2021. Citações Web of Science: 1.
ROSA-NETO, JOSE CESAR; SILVEIRA, LOREANA SANCHES. Endurance Exercise Mitigates Immunometabolic Adipose Tissue Disturbances in Cancer and Obesity. INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR SCIENCES, v. 21, n. 24 DEC 2020. Citações Web of Science: 0.
DE SOUZA TEIXEIRA, ALEXANDRE ABILIO; LIRA, FABIO SANTOS; ROSA-NETO, JOSE CESAR. Aging with rhythmicity. Is it possible? Physical exercise as a pacemaker. Life Sciences, v. 261, NOV 15 2020. Citações Web of Science: 0.
BATATINHA, HELENA; TAVARES-SILVA, EDGAR; LEITE, GEOVANA S. F.; RESENDE, AYANE S.; ALBUQUERQUE, JOSE A. T.; ARSLANIAN, CHRISTINA; FOCK, RICARDO A.; LANCHA, JR., ANTONIO H.; LIRA, FABIO S.; KRUEGER, KARSTEN; THOMATIELI-SANTOS, RONALDO; ROSA-NETO, JOSE C. Probiotic supplementation in marathonists and its impact on lymphocyte population and function after a marathon: a randomized placebo-controlled double-blind study. SCIENTIFIC REPORTS, v. 10, n. 1 NOV 2 2020. Citações Web of Science: 0.
ALVES DE LIMA, JR., EDSON; TEIXEIRA, ALEXANDRE ABILIO DE SOUZA; BIONDO, LUANA AMORIM; DINIZ, TIEGO APARECIDO; SILVEIRA, LOREANA SANCHES; COLETTI, DARIO; BUSQUETS RIUS, SILVIA; ROSA NETO, JOSE CESAR. Exercise Reduces the Resumption of Tumor Growth and Proteolytic Pathways in the Skeletal Muscle of Mice Following Chemotherapy. CANCERS, v. 12, n. 11 NOV 2020. Citações Web of Science: 0.
TEIXEIRA, ALEXANDRE ABILIO S.; BIONDO, LUANA AMORIM; SILVEIRA, LOREANA S.; LIMA, EDSON A.; BATATINHA, HELENA A.; DINIZ, TIEGO A.; DE SOUZA, CAMILA OLIVEIRA; COMIN, JEFERSON; ROSA NETO, JOSE CESAR. Doxorubicin modulated clock genes and cytokines in macrophages extracted from tumor-bearing mice. CANCER BIOLOGY & THERAPY, JAN 2020. Citações Web of Science: 0.

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