Receptores two-pore Channels e modulação da autofagia via TFEB-3 no hepatocarcinoma celular humano

• Processo: 19/14722-4
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Vigência: 01 de fevereiro de 2020 - 31 de julho de 2022
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Bioquímica e Molecular
• Pesquisador responsável: Gustavo José da Silva Pereira
• Beneficiário: Gustavo José da Silva Pereira
• Instituição Sede: Instituto Nacional de Farmacologia (INFAR). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Farmacologia molecular Neoplasias hepáticas Carcinoma hepatocelular Células Hep G2 Sorafenibe Canais iônicos Canais de potássio de domínios poros em tandem Autofagia
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Autofagia | Hepatocarcinoma Humano | Naadp | Two-Pore Channels | Farmacologia Molecular

Resumo

O hepatocarcinoma celular (HCC) é a neoplasia primária de fígado originada nos hepatócitos, infecções pelo vírus da hepatite B e C são as principais causas etiológicas do HCC, seja pela carcinogênese do vírus ou mediante cirrose. A maioria dos pacientes acometidos têm como opção o tratamento com sorafenibe, um fármaco alvo-dirigido, inibidor de multi-quinases, entretanto, o desenvolvimento de resistência após o tratamento com sorafenibe é comum em muitos pacientes. Este é um fenômeno complexo e os mecanismos adaptativos pelos quais ocorre ainda não estão completamente elucidados. Uma das vias chave em resposta à privação de nutrientes e ação de quimioterápicos é a translocação para o núcleo dos fatores de transcrição TFEB e TFE3 (TFEB/3) que potencializam a autofagia e a biogênese lisossomal, sendo recentemente considerados como oncogenes. Nosso laboratório tem mostrado, em diversos modelos celulares, que a sinalização de Ca2+ mediada pelos receptores Two-Pore Channels (TPCs) induz autofagia, porém o seu papel no câncer ainda não foi explorado. A partir desses pressupostos, investigaremos o papel do TFEB/3 utilizando linhagens de HCC moduladas por agonistas/antagonistas seletivos de receptores TPCs, com a objetivo de, em uma primeira parte do projeto, investigar como os mecanismos de transdução de sinal de Ca2+ mediados pelos TPCs na modulação da autofagia via TFEB/3 podem afetar os processos de proliferação, migração, invasão, e quimiossensibilizacão em células HepG2 e HuH-7. Para tanto, serão utilizadas metodologias de proteômica, bioquímica e de biologia molecular para o estudo das vias autofágicas mediadas pelo TFEB/3 e de genes alvo em resposta a diferentes tratamentos que induzem a translocação nuclear desses fatores de transcrição. Os resultados fornecerão novos alvos moleculares que potencialmente desempenham um papel fundamental no tratamento do câncer. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

PEREIRA, GUSTAVO JOSE DA SILVA; LEAO, ANDERSON HENRIQUE FRANCA FIGUEREDO; ERUSTES, ADOLFO GARCIA; MORAIS, INGRID BEATRIZ DE MELO; VRECHI, TALITA APARECIDA DE MORAES; ZAMARIOLI, LUCAS DOS SANTOS; PEREIRA, CASSIA ARRUDA SOUZA; MARCHIORO, LAIS DE OLIVEIRA; SPERANDIO, LETICIA PAULINO; LINS, ISIS VALESKA FREIRE; et al. Pharmacological Modulators of Autophagy as a Potential Strategy for the Treatment of COVID-19. INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR SCIENCES, v. 22, n. 8, APR 2021. (19/14722-4, 17/10863-7, 19/02821-8)

VRECHI, TALITA A. M.; LEAO, ANDERSON H. F. F.; MORAIS, INGRID B. M.; ABILIO, VANESSA C.; ZUARDI, ANTONIO W.; HALLAK, JAIME EDUARDO C.; CRIPPA, JOSE ALEXANDRE; BINCOLETTO, CLAUDIA; URESHINO, RODRIGO P.; SMAILI, SORAYA S.; et al. Cannabidiol induces autophagy via ERK1/2 activation in neural cells. SCIENTIFIC REPORTS, v. 11, n. 1, MAR 8 2021. (18/06260-8, 19/02821-8, 19/14722-4, 17/10863-7, 16/20796-2)

ERUSTES, ADOLFO GARCIA; D'ELETTO, MANUELA; GUARACHE, GABRIEL CICOLIN; URESHINO, RODRIGO PORTES; BINCOLETTO, CLAUDIA; DA SILVA PEREIRA, GUSTAVO JOSE; PIACENTINI, MAURO; SMAILI, SORAYA SOUBHI. Overexpression of alpha-synuclein inhibits mitochondrial Ca2+ trafficking between the endoplasmic reticulum and mitochondria through MAMs by altering the GRP75-IP3R interaction. Journal of Neuroscience Research, v. 99, n. 11, SEP 2021. (19/02821-8, 16/05580-3, 17/10863-7, 13/20073-2, 19/14722-4, 16/20796-2)