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Receptores two-pore Channels e modulação da autofagia via TFEB-3 no hepatocarcinoma celular humano

Processo: 19/14722-4
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de fevereiro de 2020 - 31 de julho de 2022
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Bioquímica e Molecular
Pesquisador responsável:Gustavo José da Silva Pereira
Beneficiário:Gustavo José da Silva Pereira
Instituição-sede: Instituto Nacional de Farmacologia (INFAR). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Farmacologia molecular  Neoplasias hepáticas  Carcinoma hepatocelular  Células Hep G2  Sorafenibe  Canais iônicos  Canais de potássio de domínios poros em tandem  Autofagia 
Palavra(s)-Chave do Pesquisador:Autofagia | Hepatocarcinoma Humano | Naadp | Two-Pore Channels | Farmacologia Molecular

Resumo

O hepatocarcinoma celular (HCC) é a neoplasia primária de fígado originada nos hepatócitos, infecções pelo vírus da hepatite B e C são as principais causas etiológicas do HCC, seja pela carcinogênese do vírus ou mediante cirrose. A maioria dos pacientes acometidos têm como opção o tratamento com sorafenibe, um fármaco alvo-dirigido, inibidor de multi-quinases, entretanto, o desenvolvimento de resistência após o tratamento com sorafenibe é comum em muitos pacientes. Este é um fenômeno complexo e os mecanismos adaptativos pelos quais ocorre ainda não estão completamente elucidados. Uma das vias chave em resposta à privação de nutrientes e ação de quimioterápicos é a translocação para o núcleo dos fatores de transcrição TFEB e TFE3 (TFEB/3) que potencializam a autofagia e a biogênese lisossomal, sendo recentemente considerados como oncogenes. Nosso laboratório tem mostrado, em diversos modelos celulares, que a sinalização de Ca2+ mediada pelos receptores Two-Pore Channels (TPCs) induz autofagia, porém o seu papel no câncer ainda não foi explorado. A partir desses pressupostos, investigaremos o papel do TFEB/3 utilizando linhagens de HCC moduladas por agonistas/antagonistas seletivos de receptores TPCs, com a objetivo de, em uma primeira parte do projeto, investigar como os mecanismos de transdução de sinal de Ca2+ mediados pelos TPCs na modulação da autofagia via TFEB/3 podem afetar os processos de proliferação, migração, invasão, e quimiossensibilizacão em células HepG2 e HuH-7. Para tanto, serão utilizadas metodologias de proteômica, bioquímica e de biologia molecular para o estudo das vias autofágicas mediadas pelo TFEB/3 e de genes alvo em resposta a diferentes tratamentos que induzem a translocação nuclear desses fatores de transcrição. Os resultados fornecerão novos alvos moleculares que potencialmente desempenham um papel fundamental no tratamento do câncer. (AU)

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Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
ERUSTES, ADOLFO GARCIA; D'ELETTO, MANUELA; GUARACHE, GABRIEL CICOLIN; URESHINO, RODRIGO PORTES; BINCOLETTO, CLAUDIA; DA SILVA PEREIRA, GUSTAVO JOSE; PIACENTINI, MAURO; SMAILI, SORAYA SOUBHI. Overexpression of alpha-synuclein inhibits mitochondrial Ca2+ trafficking between the endoplasmic reticulum and mitochondria through MAMs by altering the GRP75-IP3R interaction. Journal of Neuroscience Research, v. 99, n. 11, . (19/02821-8, 16/05580-3, 17/10863-7, 13/20073-2, 19/14722-4, 16/20796-2)
VRECHI, TALITA A. M.; LEAO, ANDERSON H. F. F.; MORAIS, INGRID B. M.; ABILIO, VANESSA C.; ZUARDI, ANTONIO W.; HALLAK, JAIME EDUARDO C.; CRIPPA, JOSE ALEXANDRE; BINCOLETTO, CLAUDIA; URESHINO, RODRIGO P.; SMAILI, SORAYA S.; et al. Cannabidiol induces autophagy via ERK1/2 activation in neural cells. SCIENTIFIC REPORTS, v. 11, n. 1, . (19/14722-4, 17/10863-7, 18/06260-8, 16/20796-2, 19/02821-8)
PEREIRA, GUSTAVO JOSE DA SILVA; LEAO, ANDERSON HENRIQUE FRANCA FIGUEREDO; ERUSTES, ADOLFO GARCIA; MORAIS, INGRID BEATRIZ DE MELO; VRECHI, TALITA APARECIDA DE MORAES; ZAMARIOLI, LUCAS DOS SANTOS; PEREIRA, CASSIA ARRUDA SOUZA; MARCHIORO, LAIS DE OLIVEIRA; SPERANDIO, LETICIA PAULINO; LINS, ISIS VALESKA FREIRE; et al. Pharmacological Modulators of Autophagy as a Potential Strategy for the Treatment of COVID-19. INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR SCIENCES, v. 22, n. 8, . (19/02821-8, 19/14722-4, 17/10863-7)

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