A autofagia e a senescência celular na disfunção miccional e hiperplasia prostática benigna na obesidade

• Processo: 19/09912-9
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Jovens Pesquisadores
• Data de Início da vigência: 01 de julho de 2020
• Data de Término da vigência: 30 de junho de 2025
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Autonômica
• Pesquisador responsável: Fabiano Beraldi Calmasini
• Beneficiário: Fabiano Beraldi Calmasini
• Instituição Sede: Escola Paulista de Medicina (EPM). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
• Bolsa(s) vinculada(s): 23/05123-5 - A Autofagia e a Senescência Celular na Disfunção Miccional na Obesidade, BP.MS; 20/06254-8 - A autofagia e a senescência celular na hiperplasia prostática benigna induzida pela obesidade, BP.JP
• Assunto(s): Biologia celular Estresse oxidativo Sintomas do trato urinário inferior Bexiga urinária hiperativa Hiperplasia prostática
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Estresse oxidativo | hiperatividade de bexiga | Hiperplasia Prostática Benigna | musculatura lisa prostática e vesical | proliferação e remodelamento | sintomas do trato urinario inferior | Farmacologia e Biologia Celular

Resumo

Nos últimos 25 anos, a incidência mundial de obesidade aumentou dramaticamente, sendo atualmente considerada um dos principais problemas de saúde pública. Estudos clínicos apontam uma forte correlação entre obesidade e doenças do trato geniturinário, como disfunção miccional e hiperplasia prostática benigna (HPB). Utilizando animais de experimentação foram relatados prejuízos no ciclo miccional e aumento na proliferação de células epiteliais e musculares lisa, com consequente crescimento prostático, em ratos e camundongos obesos alimentados com dieta hiperlipídica. A obesidade resultou também em hipercontratilidade da musculatura lisa prostática e vesical em ratos e camundongos, fatores que contribuem para a HPB e disfunção miccional, respectivamente. Apesar disso, a fisiopatologia das disfunções miccionais e prostáticas na obesidade permanece indefinida e os tratamentos disponíveis na clínica pouco efetivos. Estudos recentes e independentes entre si mostraram a participação da redução na autofagia, aumento no estresse oxidativo e acúmulo de células senescentes na gênese/piora das disfunções metabólicas e teciduais associadas à obesidade. Entretanto, pouco se sabe da participação dessas alterações no trato geniturinário em condições de obesidade. Em estudo preliminar, notamos que o peso da próstata ventral, um dos parâmetros aumentados em quadros de HPB, foi maior no grupo obeso. Notamos também que a próstata ventral e bexiga apresentaram hipercontratilidade à fenilefrina e ao carbacol, repectivamente, no grupo obeso. A obesidade resultou em aumento de 56% e 31% nos níveis basais de espécies reativas de oxigênio (ERO) na próstata ventral e na bexiga. Ensaios in vivo utilizando a técnica de cistometria indicaram prejuízos no ciclo miccional dos camundongos obesos, caracterizados principalmente por aumento no número de micções em comparação com o grupo controle. Notamos também aumento na atividade da enzima ²-galactosidase (importante indicador de senescência celular) e redução na expressão da proteína LC3 (envolvida no processo de autofagia) na próstata ventral do grupo obeso. Diante disso, nossa hipótese é que a HPB e a disfunção miccional, secundárias à obesidade, tenham em comum a redução local do processo autofágico com consequente desbalanço no equilíbrio oxidativo tecidual. O aumento no estresse oxidativo local levaria ao acúmulo de células senescentes, as quais seriam responsáveis pelo aumento na secreção de interleucinas pró-inflamatórias e fatores de crescimento. O fenótipo secretor associado ao estado senescente (Senescent-associated secretory phenotype; SASP) dessas células teria papel fundamental no aumento de contratilidade e crescimento/remodelamento prostático e vesical, contribuindo para a HPB e a disfunção miccional associados à obesidade. Assim, o objetivo do projeto é avaliar as alterações funcionais, estruturais e moleculares induzidas pela obesidade em próstata ventral e bexiga de camundongos obesos, com ênfase na modulação entre obesidade, redução da autofagia e acúmulo tecidual de células senescentes na gênese da disfunção miccional e HPB. Propomos também avaliar o efeito do tratamento crônico com compostos que modulem o processo de autofagia e o acúmulo de células senescentes, visando restaurar as disfunções prostática e vesical nos camundongos obesos. Se nossa hipótese estiver correta, as vias envolvidas na ativação da autofagia e consequentemente na redução das células senescentes prostáticas e vesicais representarão alvos ideais para a geração de drogas que visem reduzir as complicações prostático-vesicais associadas à obesidade. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

TABATHA DANIELLE DA SILVA LOPES; RENAN BAZUCO FRITOLI; FABIO HENRIQUE DA SILVA; FABIANO BERALDI CALMASINI. Aging-associated prostate smooth muscle hypercontractility in rats. Brazilian Journal of Pharmaceutical Sciences, v. 58, 2023-01-09. (14/02195-6, 19/09912-9)

ALBERTO FERNANDO OLIVEIRA JUSTO; RITA DE CÁSSIA COLLAÇO; ANNA LIGIA OENNING SOARES; CAROLINE MARQUES CALOI; CAMILA STEFANI ESTANCIAL; GUILHERME LEMOS; FABIO HENRIQUE DA SILVA; EDUARDO COSTA ALEXANDRE; FABIANO BERALDI CALMASINI. Hospitalization and mortality rates of malignant prostatic neoplasms in Brazil: A cross-sectional study from 2008 to 2018. Brazilian Journal of Pharmaceutical Sciences, v. 60, 2024-02-26. (21/14171-8, 19/09912-9, 23/05123-5)