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A autofagia e a senescência celular na disfunção miccional e hiperplasia prostática benigna na obesidade

Processo: 19/09912-9
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Apoio a Jovens Pesquisadores
Vigência: 01 de maio de 2020 - 30 de abril de 2025
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Autonômica
Pesquisador responsável:Fabiano Beraldi Calmasini
Beneficiário:Fabiano Beraldi Calmasini
Instituição-sede: Instituto de Biologia (IB). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
Assunto(s):Biologia celular  Estresse oxidativo  Sintomas do trato urinário inferior  Bexiga urinária hiperativa  Hiperplasia prostática 

Resumo

Nos últimos 25 anos, a incidência mundial de obesidade aumentou dramaticamente, sendo atualmente considerada um dos principais problemas de saúde pública. Estudos clínicos apontam uma forte correlação entre obesidade e doenças do trato geniturinário, como disfunção miccional e hiperplasia prostática benigna (HPB). Utilizando animais de experimentação foram relatados prejuízos no ciclo miccional e aumento na proliferação de células epiteliais e musculares lisa, com consequente crescimento prostático, em ratos e camundongos obesos alimentados com dieta hiperlipídica. A obesidade resultou também em hipercontratilidade da musculatura lisa prostática e vesical em ratos e camundongos, fatores que contribuem para a HPB e disfunção miccional, respectivamente. Apesar disso, a fisiopatologia das disfunções miccionais e prostáticas na obesidade permanece indefinida e os tratamentos disponíveis na clínica pouco efetivos. Estudos recentes e independentes entre si mostraram a participação da redução na autofagia, aumento no estresse oxidativo e acúmulo de células senescentes na gênese/piora das disfunções metabólicas e teciduais associadas à obesidade. Entretanto, pouco se sabe da participação dessas alterações no trato geniturinário em condições de obesidade. Em estudo preliminar, notamos que o peso da próstata ventral, um dos parâmetros aumentados em quadros de HPB, foi maior no grupo obeso. Notamos também que a próstata ventral e bexiga apresentaram hipercontratilidade à fenilefrina e ao carbacol, repectivamente, no grupo obeso. A obesidade resultou em aumento de 56% e 31% nos níveis basais de espécies reativas de oxigênio (ERO) na próstata ventral e na bexiga. Ensaios in vivo utilizando a técnica de cistometria indicaram prejuízos no ciclo miccional dos camundongos obesos, caracterizados principalmente por aumento no número de micções em comparação com o grupo controle. Notamos também aumento na atividade da enzima ²-galactosidase (importante indicador de senescência celular) e redução na expressão da proteína LC3 (envolvida no processo de autofagia) na próstata ventral do grupo obeso. Diante disso, nossa hipótese é que a HPB e a disfunção miccional, secundárias à obesidade, tenham em comum a redução local do processo autofágico com consequente desbalanço no equilíbrio oxidativo tecidual. O aumento no estresse oxidativo local levaria ao acúmulo de células senescentes, as quais seriam responsáveis pelo aumento na secreção de interleucinas pró-inflamatórias e fatores de crescimento. O fenótipo secretor associado ao estado senescente (Senescent-associated secretory phenotype; SASP) dessas células teria papel fundamental no aumento de contratilidade e crescimento/remodelamento prostático e vesical, contribuindo para a HPB e a disfunção miccional associados à obesidade. Assim, o objetivo do projeto é avaliar as alterações funcionais, estruturais e moleculares induzidas pela obesidade em próstata ventral e bexiga de camundongos obesos, com ênfase na modulação entre obesidade, redução da autofagia e acúmulo tecidual de células senescentes na gênese da disfunção miccional e HPB. Propomos também avaliar o efeito do tratamento crônico com compostos que modulem o processo de autofagia e o acúmulo de células senescentes, visando restaurar as disfunções prostática e vesical nos camundongos obesos. Se nossa hipótese estiver correta, as vias envolvidas na ativação da autofagia e consequentemente na redução das células senescentes prostáticas e vesicais representarão alvos ideais para a geração de drogas que visem reduzir as complicações prostático-vesicais associadas à obesidade. (AU)