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Angioedema e receptores de bradicinina no endotélio

Processo: 19/06543-2
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de setembro de 2019 - 31 de agosto de 2021
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Genética - Genética Humana e Médica
Convênio/Acordo: DAAD
Proposta de Mobilidade: SPRINT - Projetos de pesquisa - Mobilidade
Pesquisador responsável:João Bosco Pesquero
Beneficiário:João Bosco Pesquero
Instituição-sede: Escola Paulista de Medicina (EPM). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:14/27198-8 - Estabelecimento de um centro de pesquisa genética e molecular para desafios clínicos, AP.TEM
Assunto(s):Biologia molecular  Angioedemas hereditários  Angioedema hereditário tipos I e II  Proteína inibidora do complemento C1  Cininas  Bradicinina  Receptor B1 da bradicinina  Receptor B2 da bradicinina  Cooperação internacional 

Resumo

O angioedema hereditário (HAE) é uma doença autossômica dominante caracterizada por deficiência de C1-INH (C1-INH) quantitativa (tipo I) ou funcional (tipo II), com mais de 500 mutações identificadas (The Human Gene Mutation Database, http: // www.hgmd.cf.ac.uk/ac/index.php). O C1-INH é uma glicoproteína secretada da família das serpinas que inibe várias proteases das vias do complemento clássica e da lectina (Ricklin et al., 2010) e outras serina proteases como calicreína plasmática (KK), fatores de coagulação XI (FXI) e XII (FXII), trombina, plasmina e ativador do plasminogênio tecidual (Sainz et al., 2007). Sua deficiência resulta em uma liberação descontrolada de bradicinina (BK) devido à clivagem de cininogênio de alto peso molecular (HMWK) pela atividade da KK. A BK exerce um forte aumento na permeabilidade vascular e é, portanto, reconhecida como o principal fator responsável pelos sintomas de HAE. A descrição clínica de HAE e a característica hereditária foram estabelecidas no século XIX (Quincke, 1882; Osler, 1888), mas somente na década de 1960 a deficiência de C1-INH foi identificada (Donaldson e Evans, 1963). Os sintomas característicos são inchaços não pruriginosos e não penetrantes (non-pitting) de tecidos submucosos ou subcutâneos envolvendo face, mãos, pés, braços, pernas, intestinos, genitália e episódios de edema de vias aéreas superiores que representam o maior risco de morte aos pacientes (Longhurst e Cicardi, 2012). Os sintomas do angioedema geralmente duram de 2 a 5 dias e os fatores desencadeantes mais comuns de ataques incluem estresse emocional, trauma, procedimentos médicos e cirúrgicos, e o uso de estrogênios (Busse e Buckland, 2013; Joseph et al., 2016). Apesar dos episódios de angioedema se resolverem espontaneamente sem tratamento, a expressão clínica é altamente variável entre os pacientes, desde casos assintomáticos até pacientes que sofrem de ataques laríngeos (edema de glote) incapacitantes e potencialmente fatais, com um prejuízo à qualidade de vida e econômico (Cicardi et al., 2012). Além das formas hereditárias de angioedema, esses ataques também podem ser provocados por medicamentos, como inibidores da enzima conversora de angiotensina, ACE, que são drogas anti-hipertensivas muito comuns e inibidores da dipeptidil peptidase IV (DPPIV), que são novas drogas antidiabéticas. A ACE e a DPPIV inibem a degradação da BK e, assim, a sua inibição pode induzir a acumulação de BK e angioedema. BK tem dois receptores, BKB1 e BKB2. Acredita-se que o receptor BKB2 seja o principal responsável pelos ataques de angioedema, uma vez que é permanentemente expresso no endotélio vascular. No entanto, o receptor BKB1, que é induzido por inflamação, pode contribuir em certos estados de doença. Em ambos os casos, as vias de sinalização empregadas pelos dois receptores não são completamente compreendidas. Vários medicamentos estão atualmente disponíveis para tratar e prevenir ataques de angioedema. Uma nova abordagem para parar a progressão de ataques agudos é a administração de antagonistas do receptor BKB2 (icatibanto) (Bas et al., 2015). No entanto, todos os tratamentos atuais têm deficiências potenciais como administração difícil (Banerji et al., 2017), altos custos e / ou eficácia individual variável (Longhurst e Bygum, 2016). Usaremos novos modelos de ratos transgênicos superexpressando os receptores BKB1 e BKB2 especificamente no endotélio de vasos para estudar o mecanismo pelo qual esses receptores mediam ataques de angioedema. Os resultados podem ajudar a definir novos alvos terapêuticos para esta doença. Este projeto insere-se no contexto do Subprojeto I do Projeto Temático "Estabelecimento de um centro de pesquisa genética e molecular para desafios clínicos" (2014 / 27198-8), cujos objetivos envolvem o estudo de HAE. Os modelos animais para este projeto foram gerados em colaboração anterior entre o proponente brasileiro e o grupo alemão em projetos anteriores. (AU)