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Duas variantes funcionais do complexo AP-1 compostas pelas subunidades 32 ou ³1- são independentemente necessárias para regulação negativa de MCH-I por Nef do HIV-1

Processo: 20/00403-1
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Publicações científicas - Artigo
Vigência: 01 de março de 2020 - 31 de agosto de 2020
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Morfologia - Citologia e Biologia Celular
Pesquisador responsável:Luis Lamberti Pinto da Silva
Beneficiário:Luis Lamberti Pinto da Silva
Instituição-sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Assunto(s):Lisossomos  HIV-1  Complexo de Golgi 

Resumo

A proteína acessória ao HIV-1, Nef, reduz a expressão de moléculas do MHC-I da superfície celular, como HLA-A, para facilitar a disseminação do vírus. A regulação negativa de MHC -I induzida por Nef requer o complexo adaptador 1 (AP-1) de clatrina. A interação cooperativa de Nef, AP-1 e a cauda citosólica (CT) do HLA-A leva ao redirecionamento do HLA-A da rede trans-Golgi (TGN) para os lisossomos para degradação. Embora a subunidade gama-adaptina do AP-1 tenha duas isoformas distintas (gama-1 e gama-2), que podem formar duas variantes de AP-1, até agora apenas a importância do AP-1-G1 na regulação negativa do MHC-I por Nef foi investigada. Aqui relatamos que a isoforma AP-1-G2 também participa desse processo. Descobrimos que o AP-1-G2 forma um complexo com Nef e HLA-A2_CT, e que essa interação depende do resíduo Y320 presente em HLA-A2_CT. Além disso, Nef direciona AP-1-G1 e AP-1-G2 para diferentes compartimentos nas células T, e a depleção de qualquer uma dessas variantes de AP-1 compromete a redução dos niveis totais de HLA-A, mediada por Nef, e resgata os níveis de HLA-A na superfície celular. Finalmente, análises de imunofluorescência e microscopia eletrônica revelam que a depleção de AP1G2 nas células T compromete a retenção mediada por Nef das moléculas de HLA-A no TGN e o direcionamento para corpos multivesiculares / endossomos tardios. Assim, esses resultados mostram que, além do AP-1-G1, Nef também exige a variante AP-1G2 para uma regulação eficiente do MHC-I. (AU)