Papel de danos no DNA e função mitocondrial em envelhecimento vascular, imune e neurológico (DNA MoVINg)

• Processo: 19/19435-3
• Linha de fomento: Auxílio à Pesquisa - Temático
• Vigência: 01 de fevereiro de 2020 - 31 de janeiro de 2025
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Genética - Genética Humana e Médica
• Convênio/Acordo: Organização Holandesa para a Pesquisa Científica (NWO)
• Pesquisador responsável: Carlos Frederico Martins Menck
• Beneficiário: Carlos Frederico Martins Menck
• Pesq. responsável no exterior: Erik Biessen
• Instituição no exterior: Maastricht University, Maastricht (UM), Holanda
• Pesq. responsável no exterior: Ingrid van der Pluijm
• Instituição no exterior: Erasmus University Rotterdam (EUR), Holanda
• Pesq. responsável no exterior: Jan H J Hoeijmakers
• Instituição no exterior: Erasmus University Rotterdam (EUR), Holanda
• Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Pesquisadores principais: Niels Olsen Saraiva Câmara ; Pedro Manoel Mendes de Moraes Vieira ; Rodrigo da Silva Galhardo
• Pesq. associados: Armando Morais Ventura ; Clarissa Ribeiro Reily Rocha ; José Antonio Sanches Junior ; Juliana de Souza Almeida Aranha Camargo ; Lilian Kelly Faria Licariao Rocha ; Luciana Rodrigues Gomes ; Luís Marcelo Aranha Camargo ; Maria Isabel Alves de Souza Waddington Achatz ; Pio Colepicolo Neto ; Veridiana Munford
• Auxílios(s) vinculado(s): 20/08876-6 - EMU concedido pelo projeto 2019/19435-3:GLOMAX Luminômetro, AP.EMU
• Bolsa(s) vinculada(s): 22/02400-5 - Avaliação das alterações metabólicas em células humanas de pacientes com Tricotiodistrofia com deficiência no reparo por excisão de nucleotídeos, BP.IC; 22/02311-2 - Cultivo de células humanas com deficiências em reparo de DNA em condições diferentes de oxigênio atmosférico, BP.DD; 21/01398-4 - Avaliação de Genes de Resposta a Danos de DNA em Diferentes Condições Ambientais, BP.DR; + mais bolsas vinculadas 21/11455-5 - Apoio técnico para cultura bacteriana e de células humanas, BP.TT; 20/15371-8 - Atuação das polimerases de síntese translesão pol º e pol ¹ na replicação e sobrevivência de células após irradiação com luz UVC, BP.MS; 20/02836-2 - Mecanismos de resistência de Glioblastoma ao antitumoral temozolomida em células cultivadas como esferoides multicelulares tumorais em três dimensões (3D) in vitro: o papel das polimerases de síntese translesão, BP.PD; 20/12560-4 - Efeitos genotóxicos após a exposição de células com deficiências em reparo de DNA à luz azul, BP.PD; 21/09294-3 - Impacto de modificações pós-traducionais de proteínas em células humanas com lesões no genoma e transformação celular, BP.PD; 21/03182-9 - Interface entre os mecanismos de reparo de DNA, metabolismo celular e resposta inflamatória, BP.PD; 21/01420-0 - Estudo do papel da dinâmica mitocondrial na ativação de macrófagos, BP.DD; 20/15399-0 - Estudo do papel da dinâmica mitocondrial na inflamação induzida pela obesidade, BP.PD; 20/12744-8 - Análise genômica e genética da indução da resposta SOS em Pseudomonas aeruginosa, BP.DD; 17/14833-5 - Papel do reparo por excisão de nucleotídeos no acúmulo de R-loops e na instabilidade de telômeros em células humanas, BP.PD; 16/25784-2 - Mecanismos de resistência ao tratamento com temozolomida em células de glioma, BP.PD; 17/01760-0 - Investigação do envolvimento de lesões no genoma e seu reparo em células infectadas por Trypanosoma cruzi, BP.PD - menos bolsas vinculadas
• Assunto(s): Degeneração neural Reparo do DNA Dano ao DNA Inflamação Doenças vasculares Envelhecimento

Resumo

A população mundial está ficando cada vez mais velha. Infelizmente, esse aumento da expectativa de vida é geralmente associado às chamadas doenças vasculares relacionadas à idade, como demência, infarto cardíaco e acidente vascular cerebral, que comprometem profundamente a qualidade de vida dos idosos. Os distúrbios relacionados à idade são geralmente vistos como um mal necessário. Nosso projeto desafia esse dogma, pois propomos que os distúrbios relacionados à idade acima mencionados, apesar de seus diversos perfis de sintomas, compartilhem o envelhecimento vascular como denominador comum. Além disso, o envelhecimento vascular é causado por acumulação pelo acúmulo de danos no DNA não reparados e disfunção mitocondrial na parede do vaso, que aumentam com a idade. Esses eventos interagem e induzem progressiva senescência, inflamação e perda de função da parede do vaso, que eventualmente se manifestam como disfunção cardiovascular ou neurodegeneração, duas características muito importantes do envelhecimento. Várias das doenças humanas predominantes, como obesidade, diabetes e doenças cardiovasculares, estão diretamente relacionadas a essa cadeia de eventos celulares e fisiológicos que fazem parte e aceleram o processo de envelhecimento. Este projeto reúne especialistas em reparo de danos ao DNA, disfunção mitocondrial, inflamação e doenças cardiovasculares para implantar e compartilhar conhecimento e know-how para desvendar esse eixo comum de doenças. Para isso, eles combinarão tecnologias de ponta (por exemplo, scRNASEq, MitoNGS. CRISPR-Cas, organóides, plataforma de funcionalidade MacroScreen, imagem (intravital ou multiespectral) com modelos celulares e animais exclusivos, deficientes em processos que levam ao fenótipos de envelhecimento acelerado. As ideias obtidas neste projeto serão aproveitadas para o desenho de novos biomarcadores (metabólicos) do envelhecimento vascular e para novas medidas terapêuticas para reverter esse eixo deletério. Visando um mecanismo comum único no envelhecimento vascular, esperamos que este projeto ajude a reduzir essas doenças relacionadas à idade, melhorando a qualidade de vida dos idosos e trazendo ao alcance a visão do envelhecimento saudável.Entre as hipóteses levantadas para explicar os processos de envelhecimento, o acúmulo de danos não reparados ao DNA durante a vida é uma das principais explicações. Em uma segunda parte do projeto, investigaremos vários aspectos dos mecanismos de reparo do DNA e como o dano não reparado podem causar morte ou instabilidade genômica (incluindo mutagênese). Na maioria dos nossos estudos, usaremos células humanas com deficiências nos processos de reparo do DNA, derivadas principalmente de pacientes com xeroderma pigmentoso (XP) e síndrome de Cockayne (CS). As células desses pacientes serão empregadas para investigar a mutagênese por agentes danosos ao DNA, incluindo UVA e UVB. Também serão identificadas mutações em pacientes brasileiros com XP, com o objetivo de conhecer a distribuição dessas mutações no país. Além disso, a ação genotóxica de certas drogas quimioterapêuticas nos leva a investigar mecanismos de resistência das células tumorais aos tratamentos. Um trabalho pioneiro para investigar como os parasitas intracelulares afetam o metabolismo do genoma das células hospedeiras, incluindo o reparo do DNA, terá foco o parasita Trypanosoma cruzi e o vírus sincicial respiratório humano. Finalmente, os processos de reparo do DNA são extremamente conservados, existindo em praticamente todas as formas de vida. Os processos biológicos de defesa contra danos ao DNA em procariontes também serão estudados em bactérias modelo. As respostas a danos no DNA também serão estudadas em amostras do continente Antártico, para entender respostas em ambientes extremos. Esperamos que esses estudos mais gerais nos ajudem a contribuir para a compreensão do processo de envelhecimento, investigado na primeira parte deste projeto. (AU)

Publicações científicas

(16)

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

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