Mecanismos e consequências da ativação de receptores citoplasmáticos por patógenos intracelulares

• Processo: 19/11342-6
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Temático
• Data de Início da vigência: 01 de março de 2020
• Data de Término da vigência: 30 de setembro de 2025
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
• Pesquisador responsável: Dario Simões Zamboni
• Beneficiário: Dario Simões Zamboni
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Pesquisadores associados: Alexandre Luiz Neves Silva ; Catarina Veltrini Horta ; Giuseppe Palmisano ; Kelly Grace Magalhaes ; Leticia de Almeida ; Luiza Antunes de Castro Jorge ; Roque Pacheco de Almeida ; Valeria de Matos Borges ; Warrison Athanásio Coelho de Andrade
• Auxílio(s) vinculado(s): 24/19002-8 - EMU concedido no processo 2019/11342-6: leitor de placas para fluorescência e luminescência iD3, AP.EMU; 23/01560-1 - Avaliação do papel das vias de sinalização e moléculas efetoras relacionada aos inflamassomas no controle de infecção por Leishmania amazonensis, AP.R; 20/04964-8 - Ativação do inflamassoma pelo SARS-CoV-2 e o papel dessa plataforma na patogênese do COVID-19: estudo prospectivo visando inibição de NLRP3 para tratamento da COVID-19, AP.R
• Bolsa(s) vinculada(s): 24/15217-0 - Mecanismos e consequências da ativação de receptores citoplasmáticos por patógenos intracelulares., BP.TT; 24/16161-8 - Mecanismos e consequências da ativação de receptores citoplasmáticos por patógenos intracelulares., BP.TT; 25/02106-8 - Screening de compostos como inibidores do inflamassoma NLRP3, BP.TT; + mais bolsas vinculadas 25/04555-4 - Avaliação do papel da Gasdermina-D na Leishmaniose Visceral., BP.TT; 24/22157-3 - Investigação do papel da concentração de glicose e da condição de hipóxia sobre a ativação do inflamassoma em macrófagos, BP.IC; 24/13944-1 - Avaliação do papel das armadilhas extracelulares de neutrófilos na patogênese e controle da replicação pulmonar de Legionella spp., BP.DR; 24/12851-0 - Avaliação do papel de Ninj1 na morte celular de neutrófilos e desenvolvimento de doenças inflamatórias, BP.PD; 24/07282-6 - Importância do Inflamassoma de Aim2 na Resposta à Infecção por betacoronavírus, BP.DR; 24/15218-6 - Mecanismos e consequências da ativação de receptores citoplasmáticos por patógenos intracelulares., BP.TT; 24/05233-8 - Avaliar o papel da interleucina-11 na patogênese da leishmaniose cutânea e suas implicações em co-infecções bacterianas, BP.PD; 24/06657-6 - O papel de NLRC4 na ativação de Caspase-11 em resposta a infecção por Leishmania spp, BP.TT; 24/07303-3 - Mecanismos e consequências da ativação de receptores citoplasmáticos por patógenos intracelulares., BP.TT; 23/12861-2 - A participação do inflamassoma na resposta contra infecções por SARS-CoV-2 e Influenza em modelo experimental murino, BP.DR; 23/16442-4 - Mecanismos e consequências da ativação de receptores citoplasmáticos por patógenos intracelulares, BP.IC; 23/09371-3 - Identificação de substratos de Caspase-7 que operam na via do inflammasoma para o controle da infecção por Legionella pneumophila, BP.DR; 23/15539-4 - Mecanismos e consequências da ativação de receptores citoplasmáticos por patógenos intracelulares (Leticia TT1), BP.TT; 23/07075-8 - Mecanismos e consequências da ativação de receptores citoplasmáticos por patógenos intracelulares (TT5), BP.TT; 23/06903-4 - Mecanismos e consequências da ativação de receptores citoplasmáticos por patógenos intracelulares., BP.TT; 22/14157-8 - Avaliação do papel do fator de transcrição HIF1alfa na ativação do inflamassoma e progressão da infecção por Leishmania, BP.PD; 23/05508-4 - Mecanismos e consequências da ativação de receptores citoplasmáticos por patógenos intracelulares, BP.TT; 22/16844-2 - Avaliação do papel da cápsula na patogênese das infecções de camundongos por Legionella longbeachae, BP.IC; 21/14752-0 - Mecanismos e consequências da ativação de receptores citoplasmáticos por patógenos intracelulares, BP.TT; 22/00274-2 - Mecanismos e consequências da ativação de receptores citoplasmáticos por patógenos intracelulares, BP.TT; 21/07384-5 - Avaliação do papel de Ninj1 na modulação da morte celular em macrófagos infectados por Leishmania e seu papel na indução da resposta imune in vivo, BP.PD; 21/11579-6 - Mecanismos e consequências da ativação de receptores citoplasmáticos por patógenos intracelulares, BP.TT; 21/02431-5 - Mecanismos e consequências da ativação de receptores citoplasmáticos por patógenos intracelulares (Lucas TT1), BP.TT; 20/06177-3 - Otimização de um sistema de deleção gênica por CRISPR/Cas9 em macrófagos para avaliar proteínas importantes para a ativação do inflamassoma de NLRC4, BP.MS - menos bolsas vinculadas
• Assunto(s): Virulência Imunidade inata Leishmania Caspase 1 Inflamação Legionella Patógenos Receptores citoplasmáticos e nucleares
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Caspase-1 | imunidade inata | Inflamação | Inflammasoma | Legionella | leishmania | Imunidade Inata e Patogenicidade Microbiana

Resumo

O reconhecimento diferencial de patógenos versus de microrganismos não patogênicos é essencial para garantir respostas imunes rápidas e efetivas que limitam a replicação de micróbios patogênicos em células e tecidos. Esse reconhecimento diferencial se faz por receptores localizados no citoplasma das células do sistema imune inato. Entre esses receptores, encontra-se a família de proteínas citoplasmáticas que contém domínios NBD e LRR, chamadas receptores NLRs. Diversos NLRs são capazes de reconhecer componentes de micróbios e induzir ativação de caspases inflamatórias como Caspase-1 e Caspase-11, levando a formação de um complexo multiproteico chamado inflamassoma. Uma vez ativados, os inflamassomas induzem um processo inflamatório que pode levar ao controle da replicação de patógenos e resistência a infecções. No entanto, ativação descontrolada de inflammasomas e receptores intracelulares pode levar a doenças inflamatórias crônicas, como artrite reumatoide, lúpus, colite ulcerativa, e doença de Crohn, que afetam milhões de pessoas no mundo todo. Dessa forma, a compreensão dos mecanismos relacionados a regulação da ativação dos receptores intracelulares é essencial para compreendermos a gênese de doenças inflamatórias e a resposta contra micróbios patogênicos. Nesse projeto de pesquisa, pretendemos determinar os mecanismos relacionados a ativação de NLRs e inflamassomas por patógenos intracelulares e compreender os mecanismos efetores que levam ao controle da replicação desses patógenos durante um processo infeccioso. Finalmente, pretendemos realizar varreduras gênicas utilizando a técnica de CRISPR-Cas9 para identificar e validar novos componentes envolvidos em vias de sinalização ativadas por NLRs e inflamassomas durante o processo de infecção por patógenos intracelulares. Os resultados gerados devem contribuir diretamente para a compreensão da biologia da interação entre patógenos e hospedeiro e gerar informações importantes para possíveis interferências nessas vias visando aumentar ou limitar o processo inflamatório em pacientes. (AU)

Publicações científicas

(16)

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

ANDRADE, WARRISON A.; ZAMBONI, DARIO S.. NLRC4 biology in immunity and inflammation. Journal of Leukocyte Biology, JUN 2020. (13/08216-2, 18/14398-0, 19/11342-6, 14/04684-4)

LOTERIO, ROBSON KRIIGER; ZAMBONI, DARIO S.; NEWTON, HAYLEY J.. eeping the host alive - lessons from obligate intracellular bacterial pathogen. PATHOGENS AND DISEASE, v. 79, n. 9, DEC 2021. (16/24275-7, 14/04684-4, 19/11342-6)

DE CARVALHO, RENAN V. H.; LIMA-JUNIOR, DJALMA S.; DE OLIVEIRA, V, CAROLINE; ZAMBONI, DARIO S.. Endosymbiotic RNA virus inhibits Leishmania-induced caspase-11 activation. ISCIENCE, v. 24, n. 1, JAN 22 2021. (19/11342-6, 13/08216-2, 18/14398-0)

RODRIGUES, TAMARA S.; DE SA, KEYLA S. G.; ISHIMOTO, ADRIENE Y.; BECERRA, AMANDA; OLIVEIRA, SAMUEL; ALMEIDA, LETICIA; GONCALVES, V, AUGUSTO; PERUCELLO, DEBORA B.; ANDRADE, WARRISON A.; CASTRO, RICARDO; et al. Inflammasomes are activated in response to SARS-CoV-2 infection and are associated with COVID-19 severity in patients. JOURNAL OF EXPERIMENTAL MEDICINE, v. 218, n. 3, MAR 1 2021. (20/04964-8, 13/08216-2, 19/11342-6)

RODRIGUES, TAMARA S.; CAETANO, CAMILA C. S.; DE SA, KEYLA S. G.; ALMEIDA, LETICIA; BECERRA, AMANDA; GONCALVES, AUGUSTO, V; LOPES, LETICIA DE SOUSA; OLIVEIRA, SAMUEL; MASCARENHAS, DANIELLE P. A.; BATAH, SABRINA S.; et al. CASP4/11 Contributes to NLRP3 Activation and COVID-19 Exacerbation. Journal of Infectious Diseases, v. 227, n. 12, p. 12-pg., 2023-02-10. (13/08216-2, 20/04964-8, 19/11342-6)

DE ALMEIDA, LETICIA; DA SILVA, ALEXANDRE L. N.; RODRIGUES, TAMARA S.; OLIVEIRA, SAMUEL; ISHIMOTO, ADRIENE Y.; SERIBELLI, AMANDA A.; BECERRA, AMANDA; ANDRADE, WARRISON A.; ATAIDE, MARCO A.; CAETANO, CAMILA C. S.; et al. Identification of immunomodulatory drugs that inhibit multiple inflammasomes and impair SARS-CoV-2 infection. SCIENCE ADVANCES, v. 8, n. 37, p. 15-pg., 2022-09-16. (20/04964-8, 13/08216-2, 19/11342-6)

RODRIGUES, TAMARA S.; ZAMBONI, DARIO S.. Inflammasome activation by SARS-CoV-2 and its participation in COVID-19 exacerbation. CURRENT OPINION IN IMMUNOLOGY, v. 84, p. 6-pg., 2023-10-01. (13/08216-2, 20/04964-8, 19/11342-6)

DE SA, KEYLA S. G.; AMARAL, LUANA A.; RODRIGUES, TAMARA S.; ISHIMOTO, ADRIENE Y.; DE ANDRADE, WARRISON A. C.; DE ALMEIDA, LETICIA; FREITAS-CASTRO, FELIPE; BATAH, SABRINA S.; OLIVEIRA, SERGIO C.; PASTORELLO, MONICA T.; et al. Gasdermin-D activation promotes NLRP3 activation and host resistance to Leishmania infection. NATURE COMMUNICATIONS, v. 14, n. 1, p. 19-pg., 2023-02-24. (13/08216-2, 18/14398-0, 19/11342-6)

DE SA, KEYLA S. G.; AMARAL, LUANA A.; RODRIGUES, TAMARA S.; CAETANO, CAMILA C. S.; BECERRA, AMANDA; BATAH, SABRINA S.; LOPES, FELIPE T.; DE OLIVEIRA, ISADORA M.; LOPES, LETICIA S.; ALMEIDA, LETICIA; et al. Pulmonary inflammation and viral replication define distinct clinical outcomes in fatal cases of COVID-19. PLOS PATHOGENS, v. 20, n. 6, p. 24-pg., 2024-06-01. (19/11342-6, 13/08216-2, 20/04964-8)

SCHMIDT, SILKE; MONDINO, SONIA; GOMEZ-VALERO, LAURA; ESCOLL, PEDRO; MASCARENHAS, DANIELLE P. A.; GONCALVES, AUGUSTO; CAMARA, PEDRO H. M.; RODRIGUEZ, FRANCISCO J. GARCIA; RUSNIOK, CHRISTOPHE; SACHSE, MARTIN; et al. The unique Legionella longbeachae capsule favors intracellular replication and immune evasion. PLOS PATHOGENS, v. 20, n. 9, p. 34-pg., 2024-09-01. (19/11342-6)

OLIVIER, MARTIN; ZAMBONI, DARIO S.. Leishmania Viannia guyanensis, LRV1 virus and extracellular vesicles: a dangerous trio influencing the faith of immune response during muco-cutaneous leishmaniasis. CURRENT OPINION IN IMMUNOLOGY, v. 66, n. SI, p. 108-113, OCT 2020. (13/08216-2, 18/14398-0, 19/11342-6)

ANDRADE, WARRISON A.; ZAMBONI, DARIO S.. NLRC4 biology in immunity and inflammation. Journal of Leukocyte Biology, v. 108, n. 4, p. 11-pg., 2020-06-12. (19/11342-6, 14/04684-4, 13/08216-2, 18/14398-0)

MASCARENHAS, DANIELLE P. A.; ZAMBONI, DARIO S.. Innate immune responses and monocyte-derived phagocyte recruitment in protective immunity to pathogenic bacteria: insights from Legionella pneumophila. Current Opinion in Microbiology, v. 80, p. 8-pg., 2024-06-21. (23/07075-8, 13/08216-2, 19/11342-6)

RODRIGUES, TAMARA S.; ZAMBONI, DARIO S.. Inflammasome Activation by RNA Respiratory Viruses: Mechanisms, Viral Manipulation, and Therapeutic Insights. IMMUNOLOGICAL REVIEWS, v. 330, n. 1, p. 21-pg., 2025-03-01. (22/14157-8, 19/11342-6, 13/08216-2)

LOTERIO, ROBSON K.; THOMAS, DAVID R.; ANDRADE, WARRISON; LEE, YI WEI; SANTOS, LEONARDO L.; MASCARENHAS, DANIELLE P. A.; STEINER, THIAGO M.; CHIARATTO, JESSICA; FIELDEN, LAURA F.; LOPES, LETICIA; et al. Coxiella co-opts the Glutathione Peroxidase 4 to protect the host cell from oxidative stress-induced cell death. PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA, v. 120, n. 36, p. 11-pg., 2023-09-05. (19/11342-6, 13/08216-2, 14/04684-4, 16/07870-9, 16/24275-7)

OLIVIER, MARTIN; ZAMBONI, DARIO S.. Leishmania Viannia guyanensis, LRV1 virus and extracellular vesicles: a dangerous trio influencing the faith of immune response during muco-cutaneous leishmaniasis. CURRENT OPINION IN IMMUNOLOGY, v. 66, p. 6-pg., 2020-10-01. (13/08216-2, 18/14398-0, 19/11342-6)