Ensaio clínico de inibição de bradicinina em adultos hospitalizados com COVID-19 grave

• Processo: 20/04522-5
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Vigência: 01 de abril de 2020 - 31 de março de 2022
• Área do conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
• Pesquisador responsável: Licio Augusto Velloso
• Beneficiário: Licio Augusto Velloso
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Médicas (FCM). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 13/07607-8 - CMPO - Centro Multidisciplinar de Pesquisa em Obesidade e Doenças Associadas, AP.CEPID
• Assunto(s): Imunologia COVID-19 SARS-CoV-2 Infecções por Coronavirus Peptidil dipeptidase A Bradicinina Inibidores da enzima conversora da angiotensina Proteína inibidora do complemento C1 Antagonistas de receptor B2 da bradicinina Ensaio clínico Pandemias Controle de doenças transmissíveis
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: bradicinina | Covid19 | Eca2 | ensaio clínico | Pandemia | Síndrome Respiratória Aguda Grave | Imunologia

Resumo

A pandemia do novo vírus de síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV-2) já foi confirmada em mais de 330 mil pessoas sendo responsável por mais de 14 mil mortes em todo o mundo (Organização Mundial de Saúde-dados oficiais do dia 23 de marco de 2020). O tratamento atual para os casos graves se baseia em suporte respiratório, uso de uma variedade de antibióticos com eventual oxigenação extracorpórea; entretanto os resultados ainda são insatisfatórios. Pesquisadores demonstraram que o vírus se liga a Enzima Conversora de Angiotensina 2 (ECA2) para ter acesso às células. Essa enzima é fundamental na inativação da Angiotensina II (ANGII) e da bradicinina. O acúmulo de bradicinina nos pulmões é um efeito comum após o uso de inibidores da ECA com consequência aumento de tosse. Em estudos com modelos animais, a inativação de ECA2 leva a pneumonite grave após administração de lipopolissacarídeos (LPS) e a inibição da bradicinina recupera completamente a função e estrutura pulmonar. Como a pneumonia é o quadro de maior intensidade e marcador da progressão da doença, nossa hipótese é de que o aumento de bradicinina é o principal elo entre a infecção pelo SARS-CoV-2 e a inibição da ECA2 resultando numa síndrome respiratória grave. OBJETIVO: Avaliar a eficácia de dois inibidores farmacológicos da bradicinina, o inibidor de C1 esterase/calicreina (Berinert®, CSL Behring GmbH) e o inibidor do receptor 2 de bradicinina, o icatibanto (Firazyr®, Shire) em pacientes graves hospitalizados por SARS-CoV-2. METODOLOGIA: Este é um ensaio clínico aberto randomizado a ser realizado no Hospital de Clínicas da Universidade Estadual de Campinas, Brasil. Cento e oitenta pacientes serão divididos na proporção 1:1:1 para receber: i, o suporte básico estabelecido por ensaios clínicos já publicados, que incluem suporte de oxigênio, ventilação mecânica invasiva e não invasiva, uso de antibióticos, uso de vasopressor e terapia de suporte renal; ou, ii, Berinert, 20 U/Kg por via endovenosa, uma dose no dia da inclusão no estudo e uma dose no quarto dia; pacientes desse grupo receberão o mesmo procedimento de suporte básico oferecido para o grupo controle; iii, Firazyr, 30 mg por via subcutânea 8/8 h por quatro dias; pacientes desse grupo receberão o mesmo procedimento de suporte básico oferecido para o grupo controle. Os desfechos primários são, recuperação completa com alta hospitalar ou morte; o acompanhamento será feito por 28 dias. Os critérios de inclusão serão: homens e mulheres com idade de 18 anos ou mais com RT-PCR positivo para SARS-CoV-2; pneumonia confirmada por tomografia computadorizada (CT) do tórax; saturação de oxigênio em ar ambiente de 94% ou inferior. Critérios de exclusão: Gestantes ou lactantes; pacientes com doença hepática grave (alanina aminotransferase e/ou aspartatoaminotransferase >5x acima do normal); nefropatia grave (transplantado de rim ou dialise), infecção por HIV, câncer, angioedema hereditário, outras imunodeficiências, doença isquêmica do miocárdio pregressa, doença tromboembólica pregressa. Todos os pacientes do estudo e/ou seus parentes serão informados sobre os objetivos e riscos da pesquisa e deverão ler e assinar o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

RIBEIRO, LUCIANA C.; BENITES, BRUNO DELTREGGIA; ULAF, RAISA G.; NUNES, THYAGO A.; COSTA-LIMA, CAROLINA; ADDAS-CARVALHO, MARCELO; PROENCA-MODENA, JOSE LUIZ; GRANJA, FABIANA; DA COSTA, VITOR ANTONIO; SANTOS DUARTE, ADRIANA DA SILVA; et al. Rapid clinical recovery of a SARS-CoV-2 infected common variable immunodeficiency patient following the infusion of COVID-19 convalescent plasma. ALLERGY ASTHMA AND CLINICAL IMMUNOLOGY, v. 17, n. 1, DEC 5 2021. (20/04558-0, 20/04522-5, 13/07607-8, 16/00194-8)

MANSOUR, ELI; PALMA, ANDRE C.; ULAF, RAISA G.; RIBEIRO, LUCIANA C.; BERNARDES, ANA FLAVIA; NUNES, THYAGO A.; AGRELA, V, MARCUS; BOMBASSARO, BRUNA; MONFORT-PIRES, MILENA; CAMARGO, RAFAEL L.; et al. Safety and Outcomes Associated with the Pharmacological Inhibition of the Kinin-Kallikrein System in Severe COVID-19. Viruses-Basel, v. 13, n. 2, FEB 2021. (20/04522-5, 13/07607-8)

MANSOUR, ELI; BUENO, FLAVIA F.; DE LIMA-JUNIOR, JOSE C.; PALMA, ANDRE; MONFORT-PIRES, MILENA; BOMBASSARO, BRUNA; ARAUJO, ELIANA P.; BERNARDES, ANA FLAVIA; ULAF, RAISA G.; NUNES, THYAGO A.; et al. Evaluation of the efficacy and safety of icatibant and C1 esterase/kallikrein inhibitor in severe COVID-19: study protocol for a three-armed randomized controlled trial. Trials, v. 22, n. 1, JAN 20 2021. (13/07607-8, 20/04522-5)