Mecanismos moleculares envolvidos na inflexibilidade metabólica de ratos submetidos à programação fetal por excesso de glicocorticoides

• Processo: 19/03196-0
• Linha de fomento: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Vigência: 01 de março de 2020 - 28 de fevereiro de 2022
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
• Pesquisador responsável: Silvana Auxiliadora Bordin da Silva
• Beneficiário: Silvana Auxiliadora Bordin da Silva
• Instituição-sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Endocrinologia Desenvolvimento fetal Glucocorticoides Dexametasona Epigênese genética Regulação metabólica Fator 21 de crescimento de fibroblastos

Resumo

A regulação dinâmica do metabolismo pelo fígado é essencial para manutenção da homeostasia energética e para a sobrevida de um organismo. Durante períodos de jejum prolongado, o fígado produz as quantidades de glicose necessárias para suprir a demanda metabólica do organismo. Recentemente demonstramos que ratos nascidos de mães expostas ao excesso de glicocorticoides pré-natal não aumentam adequadamente a produção hepática de glicose frente ao jejum prolongado quando adultos, indicando assim um prejuízo permanente na flexibilidade metabólica destes animais. Na tentativa de elucidar a gênese deste fenômeno, iniciamos o estudo de duas proteínas centrais do metabolismo energético: (1) FGF21, o hormônio hepático do jejum que regula a utilização e produção de energia; (2) PGC-1a, um coativador transcricional chave do metabolismo energético regulado por FGF21. Os resultados preliminares mostraram que, embora regulados negativamente pela exposição fetal à dexametasona, não obedecem à relação direta descrita na literatura. Ademais, os efeitos tardios indicam para a participação de mecanismos epigenéticos, e que deve haver uma complexa interação entre estes últimos e os efeitos diretos dos glicocorticoides. Assim, o objetivo central deste projeto é avaliar o curso temporal e a modulação nutricional da expressão de FGF21, de PGC-1a dos potenciais mecanismos reguladores (metilação do DNA e miRNA) e efetores (PPARa, FoxO, GR) no fígado de ratos submetidos ao excesso fetal de glicocorticóides. Para isto, ratos nascidos de mães tratadas com dexametasona durante o 3o período gestacional serão estudados no 1o, 8o e 21o dias de lactação, e aos 120 dias de vida. Neste último, cada grupo será dividido em 3 subgrupos: jejum fisiológico de 12h (CTL), jejum prolongado de 60h (JJ60) e jejum prolongado seguido da realimentação por 4h (JJ60+RF). A expressão das proteínas FGF21, PGC-1a, FoxO1, GR e PPARa será avaliada por qPCR e Western blot. A regulação de PGC-1a será avaliada pela metilação de seu gene e pela expressão dos miRNA reguladores miR-29. A relevância funcional da alteração da expressão de PGC-1a será avaliada pela quantificação de DNA mitocondrial e pela atividade de enzimas metabólicas. Como resultados esperamos identificar potenciais alvos para futura intervenção utilizando ferramentas farmacológicas e/ou moleculares. (AU)

Publicações científicas

(4)

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

HECHT, FERNANDA BALLERINI; TEIXEIRA, CAIO JORDAO; DE SOUZA, DAILSON NOGUEIRA; NUNES MESQUITA, FILIPHE DE PAULA; DO VAL ROSO, RYANA ELYZABETH; SODRE, FRHANCIELLY SHIRLEY; VERONESI, VANESSA BARBOSA; DA ROCHA, DEBORAH FABIANA; DANTAS DE MENEZES, YAN GUIDA; PIOLI, MARIANA RODRIGUES; BORDIN, SILVANA; CECATTI, JOSE GUILHERME; LUZ, ADRIANA GOMES; ANHE, GABRIEL FORATO. Antenatal corticosteroid therapy modulates hepatic AMPK phosphorylation and maternal lipid metabolism in early lactating rats. BIOMEDICINE & PHARMACOTHERAPY, v. 144, DEC 2021. Citações Web of Science: 0.

VERONESI, VANESSA BARBOSA; PIOLI, MARIANA RODRIGUES; DE SOUZA, DAILSON NOGUEIRA; TEIXEIRA, CAIO JORDAO; MURATA, GILSON MASAHIRO; SANTOS-SILVA, JUNIA CAROLINA; HECHT, FERNANDA BALLERINI; VICENTE, JULIA MODESTO; BORDIN, SILVANA; ANHE, GABRIEL FORATO. Agomelatine reduces circulating triacylglycerides and hepatic steatosis in fructose-treated rats. BIOMEDICINE & PHARMACOTHERAPY, v. 141, SEP 2021. Citações Web of Science: 0.

DE SOUZA, DAILSON NOGUEIRA; TEIXEIRA, CAIO JORDAO; VERONESI, VANESSA BARBOSA; MURATA, GILSON MASAHIRO; SANTOS-SILVA, JUNIA CAROLINA; HECHT, FERNANDA BALLERINI; VICENTE, JULIA MODESTO; BORDIN, SILVANA; ANHE, GABRIEL FORATO. Dexamethasone programs lower fatty acid absorption and reduced PPAR-gamma and fat/CD36 expression in the jejunum of the adult rat offspring. Life Sciences, v. 265, JAN 15 2021. Citações Web of Science: 0.

PEREIRA, GIZELA A.; SODRE, FRHANCIELLY S.; MURATA, GILSON M.; AMARAL, ANDRESSA G.; PAYOLLA, TANYARA B.; CAMPOS, CAROLINA V.; SATO, FABIO T.; ANHE, GABRIEL F.; BORDIN, SILVANA. Fructose Consumption by Adult Rats Exposed to Dexamethasone In Utero Changes the Phenotype of Intestinal Epithelial Cells and Exacerbates Intestinal Gluconeogenesis. NUTRIENTS, v. 12, n. 10 OCT 2020. Citações Web of Science: 1.