Mecanismos moleculares envolvidos na inflexibilidade metabólica de ratos submetidos à programação fetal por excesso de glicocorticoides

• Processo: 19/03196-0
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de março de 2020
• Data de Término da vigência: 28 de fevereiro de 2022
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
• Pesquisador responsável: Silvana Auxiliadora Bordin da Silva
• Beneficiário: Silvana Auxiliadora Bordin da Silva
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Endocrinologia Desenvolvimento fetal Glucocorticoides Dexametasona Epigênese genética Regulação metabólica Fator 21 de crescimento de fibroblastos
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: epigenética | Glicocorticóides | metabolismo hepático | Rciu | endocrinologia

Resumo

A regulação dinâmica do metabolismo pelo fígado é essencial para manutenção da homeostasia energética e para a sobrevida de um organismo. Durante períodos de jejum prolongado, o fígado produz as quantidades de glicose necessárias para suprir a demanda metabólica do organismo. Recentemente demonstramos que ratos nascidos de mães expostas ao excesso de glicocorticoides pré-natal não aumentam adequadamente a produção hepática de glicose frente ao jejum prolongado quando adultos, indicando assim um prejuízo permanente na flexibilidade metabólica destes animais. Na tentativa de elucidar a gênese deste fenômeno, iniciamos o estudo de duas proteínas centrais do metabolismo energético: (1) FGF21, o hormônio hepático do jejum que regula a utilização e produção de energia; (2) PGC-1a, um coativador transcricional chave do metabolismo energético regulado por FGF21. Os resultados preliminares mostraram que, embora regulados negativamente pela exposição fetal à dexametasona, não obedecem à relação direta descrita na literatura. Ademais, os efeitos tardios indicam para a participação de mecanismos epigenéticos, e que deve haver uma complexa interação entre estes últimos e os efeitos diretos dos glicocorticoides. Assim, o objetivo central deste projeto é avaliar o curso temporal e a modulação nutricional da expressão de FGF21, de PGC-1a dos potenciais mecanismos reguladores (metilação do DNA e miRNA) e efetores (PPARa, FoxO, GR) no fígado de ratos submetidos ao excesso fetal de glicocorticóides. Para isto, ratos nascidos de mães tratadas com dexametasona durante o 3o período gestacional serão estudados no 1o, 8o e 21o dias de lactação, e aos 120 dias de vida. Neste último, cada grupo será dividido em 3 subgrupos: jejum fisiológico de 12h (CTL), jejum prolongado de 60h (JJ60) e jejum prolongado seguido da realimentação por 4h (JJ60+RF). A expressão das proteínas FGF21, PGC-1a, FoxO1, GR e PPARa será avaliada por qPCR e Western blot. A regulação de PGC-1a será avaliada pela metilação de seu gene e pela expressão dos miRNA reguladores miR-29. A relevância funcional da alteração da expressão de PGC-1a será avaliada pela quantificação de DNA mitocondrial e pela atividade de enzimas metabólicas. Como resultados esperamos identificar potenciais alvos para futura intervenção utilizando ferramentas farmacológicas e/ou moleculares. (AU)

Publicações científicas

(8)

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

PEREIRA, GIZELA A.; SODRE, FRHANCIELLY S.; MURATA, GILSON M.; AMARAL, ANDRESSA G.; PAYOLLA, TANYARA B.; CAMPOS, CAROLINA V.; SATO, FABIO T.; ANHE, GABRIEL F.; BORDIN, SILVANA. Fructose Consumption by Adult Rats Exposed to Dexamethasone In Utero Changes the Phenotype of Intestinal Epithelial Cells and Exacerbates Intestinal Gluconeogenesis. NUTRIENTS, v. 12, n. 10, OCT 2020. (19/03196-0, 13/07607-8)

DE SOUZA, DAILSON NOGUEIRA; TEIXEIRA, CAIO JORDAO; VERONESI, VANESSA BARBOSA; MURATA, GILSON MASAHIRO; SANTOS-SILVA, JUNIA CAROLINA; HECHT, FERNANDA BALLERINI; VICENTE, JULIA MODESTO; BORDIN, SILVANA; ANHE, GABRIEL FORATO. Dexamethasone programs lower fatty acid absorption and reduced PPAR-gamma and fat/CD36 expression in the jejunum of the adult rat offspring. Life Sciences, v. 265, JAN 15 2021. (13/07607-8, 20/06397-3, 19/03196-0, 16/13138-9, 15/23285-6)

ANHE, GABRIEL FORATO; BORDIN, SILVANA. The adaptation of maternal energy metabolism to lactation and its underlying mechanisms. Molecular and Cellular Endocrinology, v. 553, p. 22-pg., 2022-06-11. (13/07607-8, 20/13940-5, 19/03196-0)

ASSALIN, HELOISA B.; GABRIEL DE ALMEIDA, KELLY CRISTIANE; GUADAGNINI, DIOZE; SANTOS, ANDREY; TEIXEIRA, CAIO J.; BORDIN, SILVANA; ROCHA, GUILHERME Z.; SAAD, MARIO J. A.. Proton Pump Inhibitor Pantoprazole Modulates Intestinal Microbiota and Induces TLR4 Signaling and Fibrosis in Mouse Liver. INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR SCIENCES, v. 23, n. 22, p. 18-pg., 2022-11-01. (19/03196-0, 14/50907-5, 20/06397-3)

VICENTE, JULIA MODESTO; LESCANO, CAROLINE HONAISER; BORDIN, SILVANA; MONICA, FABIOLA ZAKIA; GOBBI, GABRIELLA; ANHE, GABRIEL FORATO. Agomelatine inhibits platelet aggregation through melatonin receptor-dependent and independent mechanisms. Life Sciences, v. 328, p. 14-pg., 2023-09-01. (19/03196-0, 13/07607-8, 19/19488-0, 20/13940-5)

VERONESI, VANESSA BARBOSA; PIOLI, MARIANA RODRIGUES; DE SOUZA, DAILSON NOGUEIRA; TEIXEIRA, CAIO JORDAO; MURATA, GILSON MASAHIRO; SANTOS-SILVA, JUNIA CAROLINA; HECHT, FERNANDA BALLERINI; VICENTE, JULIA MODESTO; BORDIN, SILVANA; ANHE, GABRIEL FORATO. Agomelatine reduces circulating triacylglycerides and hepatic steatosis in fructose-treated rats. BIOMEDICINE & PHARMACOTHERAPY, v. 141, SEP 2021. (16/13138-9, 13/07607-8, 15/23285-6, 20/06397-3, 17/20742-2, 19/03196-0)

ALMEIDA, LORENA DE SOUZA; TEIXEIRA, CAIO JORDAO; CAMPOS, CAROLINA VIEIRA; CASALOTI, LAIS GUADALUPE; SODRE, FRHANCIELLY SHIRLEY; CAPETINI, VINICIUS COOPER; AMARAL, ANDRESSA GODOY; PAYOLLA, TANYARA BALIANI; PANTALEAO, LUCAS CARMINATTI; ANHE, GABRIEL FORATO; et al. Low Birth Weight Intensifies Changes in Markers of Hepatocarcinogenesis Induced by Fructose Consumption in Rats. METABOLITES, v. 12, n. 10, p. 15-pg., 2022-10-01. (13/07607-8, 20/13940-5, 19/03196-0, 20/06397-3)

HECHT, FERNANDA BALLERINI; TEIXEIRA, CAIO JORDAO; DE SOUZA, DAILSON NOGUEIRA; NUNES MESQUITA, FILIPHE DE PAULA; DO VAL ROSO, RYANA ELYZABETH; SODRE, FRHANCIELLY SHIRLEY; VERONESI, VANESSA BARBOSA; DA ROCHA, DEBORAH FABIANA; DANTAS DE MENEZES, YAN GUIDA; PIOLI, MARIANA RODRIGUES; et al. Antenatal corticosteroid therapy modulates hepatic AMPK phosphorylation and maternal lipid metabolism in early lactating rats. BIOMEDICINE & PHARMACOTHERAPY, v. 144, DEC 2021. (19/03196-0, 13/07607-8, 20/09717-9, 16/13138-9, 20/06397-3)