Agregados de proteínas amiloides e a relação entre a Doença de Alzheimer e Diabetes tipo 2 investigada por complexos luminescentes de Ru(II)

• Processo: 19/21143-0
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de março de 2020
• Data de Término da vigência: 28 de fevereiro de 2022
• Área do conhecimento: Ciências Exatas e da Terra - Química - Química Inorgânica
• Pesquisador responsável: Rose Maria Carlos
• Beneficiário: Rose Maria Carlos
• Instituição Sede: Centro de Ciências Exatas e de Tecnologia (CCET). Universidade Federal de São Carlos (UFSCAR). São Carlos , SP, Brasil
• Pesquisadores associados: Elaine Guadelupe Rodrigues
• Assunto(s): Biofísica Luminescência Oligômeros Compostos de rutênio Proteínas amiloidogênicas Peptídeos beta-amiloides Doença de Alzheimer Diabetes mellitus tipo 2
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Biofísica | diabetes tipo II | Doença de Alzheimer | imagens luminescentes | luminescência

Resumo

A agregação de proteínas amilóides tem implicações em várias doenças incluindo o peptídeo beta amilóide (bA) na doença de Alzheimer (DA) e a insulina na diabetes tipo 2. Além de serem doenças crônicas, estando entre as maiores causas de morte e de custo, vários estudos indicam uma relação próxima entre elas. Tal como a resistência à insulina, tanto que a DA é descrita como diabetes tipo 3. Entre as várias espécies do bA, as espécies oligoméricas (ObA) são consideradas as mais tóxicas para a DA. Estas espécies são geradas nos estágios iniciais de agregação pela associação em dímeros, trimeros e até dodecameros de bA. Assim a composição, conformação e tamanho dos ObA que determinam os riscos na DA ainda não estão elucidados. Outras questões relevantes, como a interação dos ObA com a membrana celular que são os principais responsáveis pela perda sináptica no SNC causando alterações cognitivas que são a base da DA, e o efeito protetivo da insulina em relação a toxicidade dos ObA, também não estão esclarecidos. Como todas estas características têm o potencial de alterar as principais propriedades de agregação do bA, é importante que os efeitos sobre estes fatores sejam investigados. Um dos maiores desafios na pesquisa com proteinas amilóides é encontrar uma estratégia sensível e seletiva para as espécies geradas nos estágios iniciais de agregação. Estudos recentes em nosso laboratório mostraram que complexos luminescentes de Ru(II) desenvolvidos por nós são sondas moleculares sensíveis ao bA; esses complexos demonstram capacidade de identificar e diferenciar os agregados do bA pelas alterações nas respostas luminescentes sem alterar a emissão intrinsica do bA: bA1-28 (1,7 e 18,5 ns), bA11-22 (1,8 e 22,8 ns) e bA1-40 (2,8 e 7,4 ns). Esses resultados nos motivaram a intensificar os estudos com proteínas amiloides. Neste projeto pretendemos realizar um estudo comparativo dos ObA e toxicidade com os seguintes peptídeos bA (1-28, 29-40, 25-35, 1-40, 1-42) e p3(17-40, 17-42) os quais são as espécies mais comumente identificadas in vitro e produzidas in vivo pelo bA. Pretendemos também investigar a influência e efeito da membrana celular e da insulina na conformação e na toxicidade destas espécies. A agregação do bA em tempo real será acompanhada por observação direta das alterações morfológicas dos agregados por microscopia eletrônica (MET e CryoEM) e pela emissão intrínseca do bA. Indiretamente a agregação será monitorada por alterações nas intensidades e nos tempos de vida de emissão do complexos de Ru(II) e por microscopia de fluorescência confocal. As toxicidades dos ObA serão investigados pelas alterações nas viabilidades celulares das células neuronais da linhagem PC12. (AU)

Publicações científicas

(8)

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

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