Competição entre fenotiazinas e o peptídeo BH3 pelo dítio de ligação da proteína antiapoptótica BCL-2

• Processo: 20/04169-3
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Publicações científicas - Artigo
• Data de Início da vigência: 01 de maio de 2020
• Data de Término da vigência: 31 de outubro de 2020
• Área do conhecimento: Ciências Exatas e da Terra - Química - Físico-química
• Pesquisador responsável: Paula Homem-de-Mello
• Beneficiário: Paula Homem-de-Mello
• Instituição Sede: Centro de Ciências Naturais e Humanas (CCNH). Universidade Federal do ABC (UFABC). Santo André , SP, Brasil
• Município da Instituição Sede: Santo André
• Assunto(s): Simulação de acoplamento molecular Química computacional Apoptose Simulação de dinâmica molecular Genes bcl-2
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: apoptosis | Bcl-2 | Binding Free Energy Calculations | Docking | molecular dynamics | phenothiazines | Química computacional

Resumo

O estudo das proteínas envolvidas nos mecanismos de apoptose e a obtenção de novos conhecimentos sobre a biologia do câncer são essenciais para o planejamento de novos medicamentos. As células tumorais desenvolvem várias estratégias para obter vantagens proliferativas, incluindo alterações moleculares para escapar da apoptose. Falhas na apoptose podem contribuir para a patogênese do câncer, uma vez que esses defeitos podem causar o acúmulo de células em divisão e não remover variantes genéticas com potencial maligno. O mecanismo de apoptose é composto por proteínas que são membros das famílias BCL-2 e cisteína-protease. Os peptídeos do tipo "BH3-only" são os ligantes intracelulares "naturais" das proteínas da família BCL-2. Por outro lado, estudos demonstraram que os compostos fenotiazínicos influenciam a indução da morte celular. Para entender as características das fenotiazinas e seus efeitos nas células e organelas tumorais envolvidas na apoptose, bem como avaliar seu potencial farmacológico, realizamos simulações computacionais visando relacionar as estruturas das fenotiazinas com sua atividade biológica. Como a estrutura tridimensional da proteína alvo é conhecida, empregamos a abordagem de docking molecular para estudar as interações entre os compostos e o local ativo da proteína. A seguir, simulações de dinâmica molecular foram realizadas para verificar a evolução temporal dos complexos BCL-2 com compostos fenotiazínicos e com o peptídeo BH3, para avaliar a estabilidade e a mobilidade dessas moléculas no sítio de ligação da BCL-2. A partir destes resultados, foi realizado o cálculo da energia livre de ligação entre os compostos e o alvo biológico. Assim, foi possível verificar que a tioridazina e a trifluoperazina tendem a aumentar a estabilidade da proteína BCL-2 e podem competir pelo local de ligação com o peptídeo BH3. (AU)