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Análise sistêmica e integrativa dos mecanismos de exaustão dos linfócitos T de pacientes com COVID-19

Resumo

A atual pandemia da nova doença respiratória Coronavírus 2019 (COVID-19) configura um estado de emergência pública internacional. O vírus causador da doença é denominado síndrome respiratória aguda grave coronavírus 2 (SARS-CoV-2) e tem circulado por todo o mundo, desencadeando manifestações clínicas que variam de casos assintomáticos à síndrome respiratória aguda grave e à morte, principalmente dos indivíduos portadores de comorbidades (ex: hipertensão, diabetes e asma). Sugere-se, desse modo, a influência de fatores imunológicos e de outros fatores intrínsecos do hospedeiro no controle do desenvolvimento da doença. Enquanto isso, pacientes que desenvolvem o quadro grave da doença podem ir a óbito devido à intensa imunodesregulação. Contudo, o conhecimento a respeito dos mecanismos imunológicos sistêmicos que controlam a proteção contra o SARS-CoV-2 ainda é escasso e a resposta sistêmica dos linfócitos T CD4+, leucócitos efetores e reguladores do sistema imune, ainda permanece por ser caracterizada. A hipótese desse projeto é que os linfócitos T dos pacientes com COVID-19 tenham um perfil sistêmico de exaustão (definida por baixa função efetora associada a expressão elevada de receptores inibitórios). Em outras palavras, os linfócitos T dos pacientes que desenvolvem um fenótipo mais grave da doença possuem um aumento na rede de interação de genes/proteínas associado ao mecanismo de exaustão, influenciando a gravidade do fenótipo da doença. Assim, este projeto objetiva caracterizar os mecanismos da exaustão da resposta imune dos linfócitos T de pacientes infectados por SARS-Cov-2, com COVID-19 leve e grave. Realizaremos uma abordagem sistêmica e integrativa, investigando o transcriptoma dos linfócitos T CD4+ seguido por ensaios funcionais específicos de validação da triagem de alto rendimento (análise do transcriptoma). Além disso, realizaremos uma metanálise de dados previamente depositados no ArrayExpress e GEO (do inglês, Gene Expression Omnibus) para determinar as redes de co-expressão gênica que regulam sistemicamente a resposta imune ao SARS-CoV-2. Essa abordagem experimental em larga nos permitirá definir as assinaturas imunológicas, vias de sinalização e redes de co-expressão gênica e das interações moleculares (interactoma) e metabólicas (metaboloma) envolvidos na resposta imune contra SARS-CoV-2. Deste modo, promoverá um estudo translacional e multidisciplinar que poderá identificar biomarcadores para o diagnóstico diferencial. Esse fato abrirá caminhos para o desenvolvimento de novas terapias específicas que reduzam a mortalidade e a morbidade induzida pelo vírus. (AU)

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Publicações científicas (12)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
MOHAMED, KAWTHAR; RZYMSKI, PIOTR; ISLAM, MD SHAHIDUL; MAKUKU, RANGARIRAI; MUSHTAQ, AYESHA; KHAN, AMJAD; IVANOVSKA, MARIYA; MAKKA, SARA A.; HASHEM, FAREEDA; MARQUEZ, LEANDER; et al. OVID-19 vaccinations: The unknowns, challenges, and hope. Journal of Medical Virology, v. 94, n. 4, . (20/07069-0, 18/18886-9, 20/01688-0)
PRADO, CAROLINE ALIANE DE SOUZA; FONSECA, DENNYSON LEANDRO M.; SINGH, YOUVIKA; FILGUEIRAS, IGOR SALERNO; BAIOCCHI, GABRIELA CRISPIM; PLACA, DESIREE RODRIGUES; MARQUES, ALEXANDRE H. C.; DANTAS-KOMATSU, RAQUEL COSTA SILVA; USUDA, JULIA N.; FREIRE, PAULA PACCIELLI; et al. Integrative systems immunology uncovers molecular networks of the cell cycle that stratify COVID-19 severity. Journal of Medical Virology, v. 95, n. 2, p. 18-pg., . (20/11710-2, 20/09146-1, 20/16246-2, 20/01688-0, 20/07069-0, 20/07972-1, 18/18886-9)
FONSECA, DENNYSON LEANDRO M.; FILGUEIRAS, IGOR SALERNO; MARQUES, ALEXANDRE H. C.; VOJDANI, ELROY; HALPERT, GILAD; OSTRINSKI, YURI; BAIOCCHI, GABRIELA CRISPIM; PLACA, DESIREE RODRIGUES; FREIRE, PAULA P.; POUR, SHAHAB ZAKI; et al. Severe COVID-19 patients exhibit elevated levels of autoantibodies targeting cardiolipin and platelet glycoprotein with age: a systems biology approach. NPJ AGING, v. 9, n. 1, p. 14-pg., . (20/11710-2, 20/09146-1, 20/16246-2, 20/01688-0, 20/07069-0, 20/07972-1, 18/18886-9)
BORGES, LYSANDRO P.; GUIMARAES, ADRIANA G.; FONSECA, DENNYSON LEANDRO M.; FREIRE, PAULA P.; BARRETO, IKARO D. C.; SOUZA, DANIELA R., V; GURGEL, RICARDO Q.; LOPES, ALINE S. A.; DE REZENDE NETO, JOSE MELQUIADES; DOS SANTOS, KEZIA A.; et al. Cross-sectional analysis of students and school workers reveals a high number of asymptomatic SARS-CoV-2 infections during school reopening in Brazilian cities. HELIYON, v. 8, n. 11, p. 11-pg., . (20/01688-0, 18/18886-9, 20/09146-1, 20/07069-0)
CABRAL-MARQUES, OTAVIO; MOLL, GUIDO; CATAR, RUSAN; PREUSS, BEATE; BANKAMP, LUKAS; PECHER, ANN-CHRISTIN; HENES, JOERG; KLEIN, REINHILD; KAMALANATHAN, A. S.; AKBARZADEH, REZA; et al. Autoantibodies targeting G protein-coupled receptors: An evolving history in autoimmunity. Report of the 4th international symposium. AUTOIMMUNITY REVIEWS, v. 22, n. 5, p. 14-pg., . (18/18886-9, 20/16246-2, 20/01688-0, 20/07069-0, 20/07972-1, 20/05146-7, 19/14526-0)
FRANCA, TABATA TAKAHASHI; AL-SBIEI, ASHRAF; BASHIR, GHADA; MOHAMED, YASSIR AWAD; SALGADO, RANIERI COELHO; BARREIROS, LUCILA AKUNE; DA SILVA NAPOLEAO, SARAH MARIA; WEBER, CRISTINA WORM; SEVERO FERREIRA, JANAIRA FERNANDES; ARANDA, CAROLINA SANCHEZ; et al. CD40L modulates transcriptional signatures of neutrophils in the bone marrow associated with development and trafficking. JCI INSIGHT, v. 6, n. 16, . (16/22158-3, 20/01688-0, 18/18886-9, 17/04187-9, 20/07069-0)
CABRAL-MARQUES, OTAVIO; HALPERT, GILAD; SCHIMKE, LENA F.; OSTRINSKI, YURI; VOJDANI, ARISTO; BAIOCCHI, GABRIELA CRISPIM; FREIRE, PAULA PACCIELLI; FILGUEIRAS, IGOR SALERNO; ZYSKIND, ISRAEL; LATTIN, MIRIAM T.; et al. Autoantibodies targeting GPCRs and RAS-related molecules associate with COVID-19 severity. NATURE COMMUNICATIONS, v. 13, n. 1, p. 12-pg., . (20/07069-0, 18/18886-9, 20/16246-2, 20/11710-2, 20/07972-1, 20/09146-1, 20/01688-0)
FREIRE, PAULA P.; MARQUES, ALEXANDRE H. C.; BAIOCCHI, GABRIELA C.; SCHIMKE, LENA F.; FONSECA, DENNYSON L. M.; SALGADO, RANIERI C.; FILGUEIRAS, IGOR S.; NAPOLEAO, SARAH M. S.; PLACA, DESIREE R.; AKASHI, KAREN T.; et al. The relationship between cytokine and neutrophil gene network distinguishes SARS-CoV-2-infected patients by sex and age. JCI INSIGHT, v. 6, n. 10, . (20/09146-1, 20/01688-0, 17/05264-7, 13/50343-1, 20/07069-0, 20/07972-1)
SALGADO, RANIERI COELHO; FONSECA, DENNYSON LEANDRO M.; MARQUES, ALEXANDRE H. C.; DA SILVA NAPOLEAO, SARAH MARIA; FRANCA, TABATA TAKAHASHI; AKASHI, KAREN TIEMI; DE SOUZA PRADO, CAROLINE ALIANE; BAIOCCHI, GABRIELA CRISPIM; PLACA, DESIREE RODRIGUES; JANSEN-MARQUES, GABRIEL; et al. The network interplay of interferon and Toll-like receptor signaling pathways in the anti-Candida immune response. SCIENTIFIC REPORTS, v. 11, n. 1, . (20/01688-0, 18/18886-9, 20/07069-0)
SOTZNY, FRANZISKA; FILGUEIRAS, IGOR SALERNO; KEDOR, CLAUDIA; FREITAG, HELMA; WITTKE, KIRSTEN; BAUER, SANDRA; SEPULVEDA, NUNO; MATHIAS DA FONSECA, DENNYSON LEANDRO; BAIOCCHI, GABRIELA CRISPIM; MARQUES, ALEXANDRE H. C.; et al. Dysregulated autoantibodies targeting vaso- and immunoregulatory receptors in Post COVID Syndrome correlate with symptom severity. FRONTIERS IN IMMUNOLOGY, v. 13, p. 17-pg., . (20/16246-2, 20/01688-0, 20/07069-0, 18/18886-9, 20/11710-2, 20/07972-1)
COUTO, PEDRO S.; AL-ARAWE, NADA; FILGUEIRAS, IGOR S.; FONSECA, DENNYSON L. M.; HINTERSEHER, IRENE; CATAR, RUSAN A.; CHINNADURAI, RAGHAVAN; BERSENEV, ALEXEY; CABRAL-MARQUES, OTAVIO; MOLL, GUIDO; et al. Systematic review and meta-analysis of cell therapy for COVID-19: global clinical trial landscape, published safety/efficacy outcomes, cell product manufacturing and clinical delivery. FRONTIERS IN IMMUNOLOGY, v. 14, p. 24-pg., . (18/18886-9, 20/16246-2, 20/01688-0, 20/07069-0)
DANTAS-KOMATSU, RAQUEL COSTA SILVA; CRUZ, MARINA SAMPAIO; FREIRE, PAULA PACCIELLI; DINIZ, ROSIANE VIANA ZUZA; BORTOLIN, RAUL HERNANDES; CABRAL-MARQUES, OTAVIO; SOUZA, KAMILLA BATISTA DA SILVA; HIRATA, MARIO HIROYUKI; HIRATA, ROSARIO DOMINGUEZ CRESPO; REIS, BRUNA ZAVARIZE; et al. The let-7b-5p, miR-326, and miR-125a-3p are associated with left ventricular systolic dysfunction in post-myocardial infarction. FRONTIERS IN CARDIOVASCULAR MEDICINE, v. 10, p. 11-pg., . (20/09146-1, 18/18886-9, 20/01688-0, 20/07069-0)

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