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Caracterização dos perfis da cromatina e transcricional de células T de pacientes com adenocarcinoma gástrico como estratégia para o descobrimento de alvos imunoterapêuticos

Processo: 18/14034-8
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Apoio a Jovens Pesquisadores
Vigência: 01 de abril de 2020 - 31 de março de 2025
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
Pesquisador responsável:Tiago da Silva Medina
Beneficiário:Tiago da Silva Medina
Instituição-sede: A C Camargo Cancer Center. Fundação Antonio Prudente (FAP). São Paulo , SP, Brasil
Pesq. associados: Cheryl Arrowsmith ; Daniel Diniz de Carvalho ; Diana Noronha Nunes ; Fabio Albuquerque Marchi ; Israel Tojal da Silva ; Kenneth John Gollob ; Vladmir Cláudio Cordeiro de Lima
Assunto(s):Neoplasias  Imunoterapia  Resposta imune  Epigênese genética  Plasmócitos  Linfócitos T  Linfócitos T CD4-positivos  Linfócitos T CD8-positivos 

Resumo

O sistema imune de pacientes com câncer encontra-se normalmente comprometido, já que o microambiente tumoral afeta drasticamente populações de células imunes, dada a sua habilidade em promover a supressão da resposta imune local. Tais células imunes não são capazes de destruir células tumorais, visto que elas possuem um perfil exausto ou anti-inflamatório. Os inibidores de immune checkpoints têm emergido como uma estratégia promissora para melhorar a eficiência da imunoterapia contra o câncer. O anti-PD1 surge como alvo importante, já que os testes clínicos têm sido bastante eficazes na ativação da resposta imune, principalmente na reativação de linfócitos citotóxicos. Contudo, o efeito do tratamento com anti-PD1 sobre outras populações celulares é pouco conhecido. Neste sentido, nós caracterizaremos extensivamente células T CD4 e T CD8 exaustas, isoladas de pecas cirúrgicas de pacientes com adenocarcinoma gástrico, usando técnicas epigenéticas que nos permitam caracterizar a cromatina e o transcriptoma de células individuais (single cell). Isso nos permitirá descobrir candidatos moleculares envolvidos na indução e manutenção de células imunes exaustas presentes no microambiente tumoral de pacientes com adenocarcinoma gástrico. Nós investigaremos, em seguida, se os candidatos moleculares contribuem para o controle da resposta imune utilizando-se ensaios funcionais in vitro. Além disso, nós também avaliaremos se a inibição de tais candidatos auxiliará na resposta de linfócitos T CD4 e T CD8. Além disso, nós avaliaremos se as populações celulares CD19-HLA-DR+ (células características de plasmócitos) atuam como células apresentadoras de antígenos de longa vida envolvidas na manutenção de um pool de células T dentro do microambiente tumoral gástrico. Nós esperamos encontrar candidatos que, em combinação ou não com anti-PD1, modulem populações de células imunes convertendo-as para um perfil responsivo capaz de eliminar o tumor, abrindo assim novas perspectivas para o tratamento de pacientes com câncer gástrico. (AU)