Regulação do splicing de miRNAs no Câncer

• Processo: 19/21874-5
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de junho de 2020
• Data de Término da vigência: 31 de dezembro de 2022
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
• Pesquisador responsável: Patricia Pereira Coltri
• Beneficiário: Patricia Pereira Coltri
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Município da Instituição Sede: São Paulo
• Assunto(s): Neoplasias MicroRNAs Processamento de RNA Ribonucleoproteínas nucleares heterogêneas
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: câncer | hnRNP | miRNAs | splicing de pré-RNA | Biologia Molecular

Resumo

O splicing é um processo essencial durante a expressão gênica em eucariotos. Os pré-RNAs tem seus introns removidos e exons ligados graças à atividade do spliceossomo. Este é um grande complexo ribonucleoprotéico de ~2 MDa, composto por 5 pequenos RNAs nucleares (snRNAs) e mais de 100 proteínas. Mutações ou alterações no reconhecimento dos sítios de splicing ou em componentes do spliceossomo podem causar diferentes doenças, entre as quais o câncer. Neste sentido, o spliceossomo emerge como um importante alvo terapêutico. No genoma humano, mais de 70% dos miRNAs estão em introns e destes, muitos estão envolvidos com o câncer. Resultados obtidos por nosso grupo de pesquisa revelaram que proteínas do grupo das hnRNP estão especificamente associadas aos spliceossomos formados em introns contendo os miRNAs intrônicos 18a e 19a. A hipótese deste projeto é que as hnRNPs, especialmente hnRNP C, K, M e U, participem ativamente da regulação do splicing em introns que contém miRNAs. De fato, muitos miRNAs intrônicos envolvidos no câncer possuem sítios para ligação destas proteínas. Para testar esta hipótese, investigaremos se o aumento e/ou redução destas proteínas modulam o splicing de miRNAs intrônicos associados com o câncer. Além disso, pretende-se investigar os efeitos de compostos inibidores do splicing no processamento destes miRNAs. Estes experimentos serão combinados com ensaios de cinética celular, avaliando a tolerância e sensibilidade das células à estes compostos. Espera-se que caso as proteínas interfiram no splicing, o processamento dos miRNAs oncogênicos, e consequentemente, as suas atividade, sejam alteradas. Além disso, se nossa hipótese estiver correta, a presença do inibidor poderá impedir ou retardar a produção destes miRNAs. Em um contexto geral, os resultados deste trabalho contribuirão para compreender os mecanismos de regulação do splicing, especialmente no caso de doenças como o câncer, bem como o papel de inibidores deste processo no tratamento, dando continuidade à linha de pesquisa do laboratório. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

PEREIRA DOS SANTOS, MARIA GABRIELA; GATTI DA SILVA, GUILHERME HENRIQUE; NAGASSE, HELDER YUDI; FUZIWARA, CESAR SEIGI; TERUKO, KIMURA EDNA; COLTRI, PATRICIA PEREIRA. hnRNP A1 and hnRNP C associate with miR-17 and miR-18 in thyroid cancer cells. FEBS OPEN BIO, v. 12, n. 6, p. 12-pg., 2022-04-24. (19/17282-5, 17/06994-9, 19/21874-5, 19/25116-8)

GATTI DA SILVA, GUILHERME HENRIQUE; PEREIRA DOS SANTOS, MARIA GABRIELA; NAGASSE, HELDER YUDI; COLTRI, PATRICIA PEREIRA. Human Antigen R (HuR) Facilitates miR-19 Synthesis and Affects Cellular Kinetics in Papillary Thyroid Cancer. CELLULAR PHYSIOLOGY AND BIOCHEMISTRY, v. 56, n. 2, p. 15-pg., 2022-01-01. (17/06994-9, 19/21874-5)

CAMARGO, LIVIA DE LUCCA; TREVELIN, SILVIA CELLONE; DA SILVA, GUILHERME HENRIQUE GATTI; DIAS, ANA ALICE DOS SANTOS; OLIVEIRA, MARIA APARECIDA; MIKHAYLICHENKO, OLGA; ANDROWIKI, ALINE C. D.; DOS SANTOS, CELIO XAVIER; HOLBROOK, LISA-MARIE; CERAVOLO, GRAZIELA SCALIANTI; et al. Protein disulfide isomerase-mediated transcriptional upregulation of Nox1 contributes to vascular dysfunction in hypertension. Journal of Hypertension, v. 42, n. 6, p. 16-pg., 2024-06-01. (20/12432-6, 19/21874-5, 13/07937-8, 19/19894-8, 13/03520-5)