Peptídeos formilados mitocondriais como moléculas sinalizadoras: nova oportunidade no tratamento da Isquemia/reperfusão cardíaca

• Processo: 19/25049-9
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de maio de 2020
• Data de Término da vigência: 30 de abril de 2022
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Metabolismo e Bioenergética
• Pesquisador responsável: Julio Cesar Batista Ferreira
• Beneficiário: Julio Cesar Batista Ferreira
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Município da Instituição Sede: São Paulo
• Assunto(s): Mitocôndrias Isquemia Reperfusão Coração Peptídeos
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Coração | mitocôndria | peptídeo | Terapia | mitocondria

Resumo

A mitocôndria é um componente vital no metabolismo energético e nos processos de sinalização intracelular que regulam sobrevivência e morte celular, ao passo que a disfunção mitocondrial assume papel central no desenvolvimento e progressão de inúmeras doenças, como a cardiopatia isquêmica, principal causa de morte no mundo. Assim, essa organela tem se tornado um atrativo alvo terapêutico para o tratamento das doenças cardiovasculares. Recentemente, uma nova classe de comunicação transmitida pela mitocôndria para regular processos celulares vem ganhando destaque na literatura: os peptídeos derivados da mitocôndria (MDP). De fato, MDP são gerados durante a disfunção mitocondrial induzida pela perda da proteostase dessa organela, e iniciam uma cascata de sinalização na tentativa de manter a homeostase perante estímulos estressores. Assim, estudos exploratórios que identifiquem peptídeos mitocondriais bioativos e caracterizem sua possível participação em diferentes condições fisiopatológicas são essenciais para o entendimento da biologia celular e para o desenvolvimento de novas terapias. Além disso, considerando que a síntese de proteínas codificadas pelo DNA mitocondrial (mtDNA) ocorre como nos procariotos, onde o primeiro aminoácido carregado no ribossomo é a metionina com o grupo formil, espera-se que, assim como as bactérias, as mitocôndrias disfuncionais possam se comunicar com o organismo em diferentes níveis (ações parácrina e autócrina) por meio da liberação de peptídeos formilados oriundos de proteínas codificadas pelo mtDNA. Estudos conduzidos por nosso grupo de pesquisa e outros grupos têm apontado a mitocôndria como organela-chave na propagação do dano cardíaco durante o processo de isquemia/reperfusão (IR) e a progressão da disfunção cardíaca em diferentes cardiomiopatias. Além disso, em estudo piloto observamos prejuízo na proteostase mitocondrial e consequente acúmulo de peptídeos na fração mitocondrial de corações de ratos submetidos a IR ex vivo. Em seguida, realizamos uma análise peptidômica associada à espectrometria de massa e identificamos nas amostras submetidas a IR um único peptídeo formilado, oriundo de uma proteína do genoma mitocondrial. Sintetizamos esse peptídeo e testamos seu efeito biológico em linhagem de mioblastos cardíacos, e observamos um importante papel desse peptídeo sintético em prevenir a morte celular induzida pela hipóxia/reoxigenação (HR) in vitro. Esses resultados preliminares dão suporte a nossa hipótese de que peptídeos formilados mitocondriais agem como moléculas sinalizadoras no processo de IR, e abrem um novo campo de investigação para o entendimento da biologia celular e para o desenvolvimento de novas terapias para as doenças isquêmicas do coração. Assim, pretendemos no presente estudo exploratório compreender o papel dos peptídeos formilados mitocondriais como moléculas sinalizadoras no processo de IR cardíaca. Esse estudo torna-se interessante e de grande valia uma vez que a compreensão detalhada do papel dos peptídeos formilados mitocondriais na IR poderá contribuir para o futuro emprego de terapias que atuem em mecanismos-chave envolvidos na fisiopatologia do infarto agudo do miocárdio e das doenças isquêmicas em geral. Nesse projeto contaremos com um grupo internacional multidisciplinar e multicêntrico, envolvendo os seguintes pesquisadores: Emer Suavinho Ferro (ICB-USP); Daria Mochly-Rosen (Stanford U., EUA), Che-Hong Chen (Stanford U., EUA), Alexander Van der Bliek (UCLA, EUA), Antje Ebert (U. Gottingen, Alemanha) e Nir Qvit (Bar-llan U., Israel). (AU)

Publicações científicas

(8)

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

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