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Peptídeos formilados mitocondriais como moléculas sinalizadoras: nova oportunidade no tratamento da Isquemia/reperfusão cardíaca

Processo: 19/25049-9
Modalidade de apoio:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de maio de 2020 - 30 de abril de 2022
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Metabolismo e Bioenergética
Pesquisador responsável:Julio Cesar Batista Ferreira
Beneficiário:Julio Cesar Batista Ferreira
Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Mitocôndrias  Isquemia  Reperfusão  Coração  Peptídeos 
Palavra(s)-Chave do Pesquisador:Coração | mitocôndria | peptídeo | Terapia | mitocondria

Resumo

A mitocôndria é um componente vital no metabolismo energético e nos processos de sinalização intracelular que regulam sobrevivência e morte celular, ao passo que a disfunção mitocondrial assume papel central no desenvolvimento e progressão de inúmeras doenças, como a cardiopatia isquêmica, principal causa de morte no mundo. Assim, essa organela tem se tornado um atrativo alvo terapêutico para o tratamento das doenças cardiovasculares. Recentemente, uma nova classe de comunicação transmitida pela mitocôndria para regular processos celulares vem ganhando destaque na literatura: os peptídeos derivados da mitocôndria (MDP). De fato, MDP são gerados durante a disfunção mitocondrial induzida pela perda da proteostase dessa organela, e iniciam uma cascata de sinalização na tentativa de manter a homeostase perante estímulos estressores. Assim, estudos exploratórios que identifiquem peptídeos mitocondriais bioativos e caracterizem sua possível participação em diferentes condições fisiopatológicas são essenciais para o entendimento da biologia celular e para o desenvolvimento de novas terapias. Além disso, considerando que a síntese de proteínas codificadas pelo DNA mitocondrial (mtDNA) ocorre como nos procariotos, onde o primeiro aminoácido carregado no ribossomo é a metionina com o grupo formil, espera-se que, assim como as bactérias, as mitocôndrias disfuncionais possam se comunicar com o organismo em diferentes níveis (ações parácrina e autócrina) por meio da liberação de peptídeos formilados oriundos de proteínas codificadas pelo mtDNA. Estudos conduzidos por nosso grupo de pesquisa e outros grupos têm apontado a mitocôndria como organela-chave na propagação do dano cardíaco durante o processo de isquemia/reperfusão (IR) e a progressão da disfunção cardíaca em diferentes cardiomiopatias. Além disso, em estudo piloto observamos prejuízo na proteostase mitocondrial e consequente acúmulo de peptídeos na fração mitocondrial de corações de ratos submetidos a IR ex vivo. Em seguida, realizamos uma análise peptidômica associada à espectrometria de massa e identificamos nas amostras submetidas a IR um único peptídeo formilado, oriundo de uma proteína do genoma mitocondrial. Sintetizamos esse peptídeo e testamos seu efeito biológico em linhagem de mioblastos cardíacos, e observamos um importante papel desse peptídeo sintético em prevenir a morte celular induzida pela hipóxia/reoxigenação (HR) in vitro. Esses resultados preliminares dão suporte a nossa hipótese de que peptídeos formilados mitocondriais agem como moléculas sinalizadoras no processo de IR, e abrem um novo campo de investigação para o entendimento da biologia celular e para o desenvolvimento de novas terapias para as doenças isquêmicas do coração. Assim, pretendemos no presente estudo exploratório compreender o papel dos peptídeos formilados mitocondriais como moléculas sinalizadoras no processo de IR cardíaca. Esse estudo torna-se interessante e de grande valia uma vez que a compreensão detalhada do papel dos peptídeos formilados mitocondriais na IR poderá contribuir para o futuro emprego de terapias que atuem em mecanismos-chave envolvidos na fisiopatologia do infarto agudo do miocárdio e das doenças isquêmicas em geral. Nesse projeto contaremos com um grupo internacional multidisciplinar e multicêntrico, envolvendo os seguintes pesquisadores: Emer Suavinho Ferro (ICB-USP); Daria Mochly-Rosen (Stanford U., EUA), Che-Hong Chen (Stanford U., EUA), Alexander Van der Bliek (UCLA, EUA), Antje Ebert (U. Gottingen, Alemanha) e Nir Qvit (Bar-llan U., Israel). (AU)

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Publicações científicas (8)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
PARADA, CAROLINA A.; DE OLIVEIRA, IVAN PIRES; GEWEHR, MAYARA C. F.; MACHADO-NETO, JOAO AGOSTINHO; LIMA, KELI; EICHLER, ROSANGELA A. S.; LOPES, LUCIA R.; BECHARA, LUIZ R. G.; FERREIRA, JULIO C. B.; FESTUCCIA, WILLIAM T.; et al. ffect of FKBP12-Derived Intracellular Peptides on Rapamycin-Induced FKBP-FRB Interaction and Autophag. ELL, v. 11, n. 3, . (19/25049-9, 13/07937-8, 19/27149-0, 17/02201-4, 16/04000-3, 19/07332-5, 19/23864-7)
TOSTES, KATIANE; DOS SANTOS, ANGELICA C.; ALVES, LINDOMAR O.; BECHARA, LUIZ R. G.; MARASCALCHI, RACHEL; MACABELLI, CAROLINA H.; GREJO, MATEUS P.; FESTUCCIA, WILLIAM T.; GOTTLIEB, ROBERTA A.; FERREIRA, JULIO C. B.; et al. Autophagy deficiency abolishes liver mitochondrial DNA segregation. AUTOPHAGY, v. 18, n. 10, p. 12-pg., . (19/25049-9, 16/07868-4, 17/04372-0, 18/20028-0, 17/05899-2, 12/50231-6, 20/15412-6)
SCHEFFER, DEBORA DA LUZ; GARCIA, ADRIANA ANN; LEE, LUCIA; MOCHLY-ROSEN, DARIA; FERREIRA, JULIO CESAR BATISTA. Mitochondrial Fusion, Fission, and Mitophagy in Cardiac Diseases: Challenges and Therapeutic Opportunities. Antioxidants & Redox Signaling, v. 36, n. 13, p. 20-pg., . (15/22814-5, 19/25049-9, 18/18627-3, 13/07937-8)
CAMPOS, JULIANE C.; CHEN, CHE-HONG; FERREIRA, JULIO C. B.. Comment on: "Aldehyde dehydrogenases contribute to skeletal muscle homeostasis in healthy, aging, and Duchenne muscular dystrophy patients" by Etienne et al.. JOURNAL OF CACHEXIA SARCOPENIA AND MUSCLE, v. 11, n. 6, p. 2-pg., . (15/22814-5, 17/16540-5, 19/18444-9, 19/25049-9)
GARCIA, ADRIANA A.; KOPERNIKU, ANA; FERREIRA, JULIO C. B.; MOCHLY-ROSEN, DARIA. Treatment strategies for glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency: past and future perspectives. TRENDS IN PHARMACOLOGICAL SCIENCES, v. 42, n. 10, p. 829-844, . (15/22814-5, 13/07937-8, 18/18627-3, 19/25049-9)
FERREIRA, JULIO CESAR BATISTA. Mitochondrial Dysfunction in Degenerative Diseases. CELLS, v. 11, n. 9, p. 3-pg., . (13/07937-8, 19/25049-9, 15/22814-5, 18/18627-3)
CAMPOS, JULIANE CRUZ; MARCHESI BOZI, LUIZ HENRIQUE; KRUM, BARBARA; GRASSMANN BECHARA, LUIZ ROBERTO; FERREIRA, NIKOLAS DRESCH; ARINI, GABRIEL SANTOS; ALBUQUERQUE, RUDA PRESTES; TRAA, ANNIKA; OGAWA, TAKAFUMI; VAN DER BLIEK, ALEXANDER M.; et al. Exercise preserves physical fitness during aging through AMPK and mitochondrial dynamics. PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA, v. 120, n. 2, p. 11-pg., . (13/07937-8, 19/18444-9, 17/16540-5, 19/07221-9, 19/25049-9, 15/22814-5, 16/09611-0, 17/16694-2)

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