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Análise compreensiva de dados genômicos para identificação e validação de novos alvos terapêuticos envolvidos na regulação de citoesqueleto celular em Leucemias agudas

Processo: 19/23864-7
Modalidade de apoio:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de junho de 2020 - 31 de maio de 2022
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Pesquisador responsável:João Agostinho Machado Neto
Beneficiário:João Agostinho Machado Neto
Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Assunto(s):Hematologia  Leucemia  Antineoplásicos  Transdução de sinais  Alvo terapêutico  Citoesqueleto  Avaliação pré-clínica de medicamentos  Células tumorais 
Palavra(s)-Chave do Pesquisador:Antineoplásicos | Citoesqueleto celular | Ensaios PreClinicos | Leucemia Aguda | vias de sinalização | Hematologia

Resumo

As leucemias agudas são neoplasias hematológicas agressivas caracterizadas pela proliferação clonal com substituição e acúmulo de células neoplásicas na medula óssea, sangue periférico e outros órgãos que suprimem a hematopoese normal. Apesar dos grandes avanços no entendimento da complexidade envolvida nas alterações moleculares das leucemias agudas nos últimos anos, muito pouco se traduziu em novas terapias. Grandes investimentos foram realizados na geração de dados de gênomica em larga escala, incluindo o depósito público de dados de perfil de mutacional e de expressão gênica em pacientes com neoplasias hematológicas, uma ferramenta ímpar para geração e teste de hipóteses baseadas em expressão diferencial ou impacto prognóstico de genes. O citoesqueleto celular é um alvo terapêutico atraente, uma vez que essa estrutura regula funções celulares vitais e tem sido utilizada como alvo a décadas na oncologia. Entretanto, a baixa seletividade para as células cancerosas dos fármacos desta classe resulta em efeitos adversos graves. Nosso grupo de pesquisa tem buscado identificar genes/proteínas relacionados à regulação de fibras de actina, microtúbulos e filamentos intermediários expressos ou ativados de forma seletiva em células leucêmicas para servirem de alvos para intervenção farmacológica. Os objetivos deste projeto são (i) identificar genes reguladores de citoesqueleto celular, cuja expressão diferencial prediz o desfecho clínico em pacientes com leucemia aguda; (ii) verificar o impacto da inibição (farmacológica e/ou genética) dos genes selecionados sob a viabilidade, proliferação, clonogenicidade, apoptose e modulação em vias de sinalização em modelos de leucemias agudas in vitro e in vivo. Nossa expectativa é gerar provas-de-conceito para identificação de novos alvos e o desenvolvimento de tratamentos que atuem no citoesqueleto celular de forma seletiva para as células neoplásicas. (AU)

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Publicações científicas (24)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
LIMA, KELI; LOPES, LUCIA ROSSETTI; MACHADO-NETO, JOAO AGOSTINHO. Exploring redox vulnerabilities in JAK2(V617F)-positive cellular models. Hematology, Transfusion and Cell Therapy, v. 43, n. 4, p. 430-436, . (19/23864-7, 13/07937-8)
VICARI, HUGO PASSOS; COELHO-SILVA, JUAN LUIZ; PEREIRA-MARTINS, DIEGO A.; LUCENA-ARAUJO, ANTONIO ROBERTO; LIMA, KELI; LIPRERI DA SILVA, JEAN CARLOS; SCHEUCHER, PRISCILA SANTOS; KOURY, LUISA C.; DE MELO, RAUL A.; BITTENCOURT, ROSANE; et al. STMN1 is highly expressed and contributes to clonogenicity in acute promyelocytic leukemia cells. INVESTIGATIONAL NEW DRUGS, . (19/01700-2, 20/12842-0, 17/23117-1, 19/23864-7, 17/24993-0)
LIPRERI DA SILVA, JEAN CARLOS; CARVALHO, MARIA FERNANDA LOPES; DE MIRANDA, LIVIA BASSANI LINS; DE ALMEIDA, BRUNA OLIVEIRA; LIMA, KELI; MACHADO-NETO, JOAO AGOSTINHO. NSC305787, a pharmacological ezrin inhibitor, exhibits antineoplastic activity in pancreatic cancer cells. INVESTIGATIONAL NEW DRUGS, v. N/A, p. 10-pg., . (19/23864-7, 20/12909-7, 20/12748-3)
MATEUS REIS-SILVA, CATARINA SOFIA; BRANCO, PAOLA CRISTINA; LIMA, KELI; SILVA, FABIANA LIMA; HRIHOROWITSCH MORENO, PAULO ROBERTO; GUALLAR, VICTOR; COSTA-LOTUFO, LETICIA VERAS; MACHADO-NETO, JOAO AGOSTINHO. Embelin potentiates venetoclax-induced apoptosis in acute myeloid leukemia cells. TOXICOLOGY IN VITRO, v. 76, . (17/09022-8, 19/23864-7, 15/17177-6, 18/06522-2)
SALATA, GIOVANNA CASSONE; MALAGO, ISABELLA D.; CARVALHO DARTORA, VANESSA F. M.; MARCAL PESSOA, ANA FLAVIA; DE ABREU FANTINI, MARCIA CARVALHO; COSTA, SORAIA K. P.; MACHADO-NETO, JOAO AGOSTINHO; LOPES, LUCIANA B.. Microemulsion for Prolonged Release of Fenretinide in the Mammary Tissue and Prevention of Breast Cancer Development. MOLECULAR PHARMACEUTICS, v. 18, n. 9, p. 3401-3417, . (14/50928-2, 19/23864-7, 16/06146-5, 08/52084-5, 17/23213-0, 18/13877-1)
LIMA, KELI; DE MIRANDA, LIVIA BASSANI LINS; GARNIQUE, ANALI DEL MILAGRO BERNABE; DE ALMEIDA, BRUNA OLIVEIRA; DO NASCIMENTO, MARIANE CRISTINA; ALCANTARA, GUILHERME AUGUSTO SOUSA; MACHADO-SANTELLI, GLAUCIA MARIA; REGO, EDUARDO MAGALHAES; MACHADO-NETO, JOAO AGOSTINHO. The Multikinase Inhibitor AD80 Induces Mitotic Catastrophe and Autophagy in Pancreatic Cancer Cells. CANCERS, v. 15, n. 15, p. 14-pg., . (19/23864-7, 21/11606-3, 20/12842-0, 22/03316-8, 19/25421-5)
SALATA, GIOVANNA C.; MALAGO, ISABELLA D.; LOPES, LUCIANA B.. A Lipid-Based In Situ-Forming Hexagonal Phase for Prolonged Retention and Drug Release in the Breast Tissue. AAPS PHARMSCITECH, v. 23, n. 7, p. 14-pg., . (14/50928-2, 18/13877-1, 19/23864-7)
LIMA, KELI; VICARI, HUGO PASSOS; ELIAS GODOY CARLOS, JORGE ANTONIO; LIPRERI DA SILVA, JEAN CARLOS; DE FIGUEIREDO-PONTES, LORENA LOBO; REGO, EDUARDO MAGALHAES; MACHADO-NETO, JOAO AGOSTINHO. Obatoclax reduces cell viability of acute myeloid leukemia cell lines independently of their sensitivity to venetoclax. Hematology, Transfusion and Cell Therapy, v. 44, n. 1, p. 4-pg., . (19/01700-2, 19/23864-7, 18/19372-9)
DE ALMEIDA, BRUNA O.; DE ALMEIDA, LARISSA C.; COSTA-LOTUFO, LETICIA, V; MACHADO-NETO, JOAO A.. ANKHD1 contributes to the malignant phenotype of triple-negative breast cancer cells. Cell Biology International, v. 46, n. 9, p. 14-pg., . (17/17648-4, 19/23864-7, 15/17177-6, 17/24993-0)
VICARI, HUGO PASSOS; LIMA, KELI; COSTA-LOTUFO, LETICIA VERAS; MACHADO-NETO, JOAO AGOSTINHO. Cellular and Molecular Effects of Eribulin in Preclinical Models of Hematologic Neoplasms. CANCERS, v. 14, n. 24, p. 15-pg., . (21/01460-1, 19/23864-7, 19/01700-2, 21/11606-3)
DE ALMEIDA, LARISSA COSTA; CARLOS, JORGE ANTONIO ELIAS GODOY; REZENDE-TEIXEIRA, PAULA; MACHADO-NETO, JOAO AGOSRINHO; COSTA-LOTUFO, LETICIA VERAS. AD80, a multikinase inhibitor, as a potential drug candidate for colorectal cancer therapy. Life Sciences, v. 308, p. 9-pg., . (18/19372-9, 17/24993-0, 18/17595-0, 19/23864-7, 21/11606-3, 15/17177-6)
LIMA, KELI; PEREIRA-MARTINS, DIEGO ANTONIO; LINS DE MIRANDA, LIVIA BASSANI; COELHO-SILVA, JUAN LUIZ; LEANDRO, GIOVANA DA SILVA; WEINHAUSER, ISABEL; CAVAGLIERI, RITA DE CASSIA; LEAL, ALINE DE MEDEIROS; DA SILVA, WELLINGTON FERNANDES; ALENCAR DE LIMA LANGE, ANA PAULA; et al. The PIP4K2 inhibitor THZ-P1-2 exhibits antileukemia activity by disruption of mitochondrial homeostasis and autophagy. BLOOD CANCER JOURNAL, v. 12, n. 11, p. 11-pg., . (15/09228-0, 20/12842-0, 19/23864-7, 21/11606-3, 17/23117-1)
VICARI, HUGO PASSOS; LIMA, KELI; GOMES, RALPH DA COSTA; FERNANDES, DANIARA CRISTINA; LIPRERI DA SILVA, JEAN CARLOS; RODRIGUES JUNIOR, MANOEL TRINDADE; BARROSO DE OLIVEIRA, ALINE SILVA; DOS SANTOS, RICARDO NASCIMENTO; ANDRICOPULO, ADRIANO DEFINI; COELHO, FERNANDO; et al. Synthetic cyclopenta [b] indoles exhibit antineoplastic activity by targeting microtubule dynamics in acute myeloid leukemia cells. European Journal of Pharmacology, v. 894, . (19/01700-2, 13/07600-3, 19/23864-7, 15/17177-6, 17/24993-0)
DE ALMEIDA, LARISSA COSTA; CALIL, FELIPE ANTUNES; MACHADO-NETO, JOAO AGOSTINHO; COSTA-LOTUFO, LETICIA VERAS. DNA damaging agents and DNA repair: From carcinogenesis to cancer therapy. CANCER GENETICS, v. 252, p. 6-24, . (19/23864-7)
LIPRERI DA SILVA, JEAN CARLOS; COELHO-SILVA, JUAN LUIZ; LIMA, KELI; VICARI, HUGO PASSOS; LAZARINI, MARIANA; COSTA-LOTUFO, LETICIA VERAS; TRAINA, FABIOLA; MACHADO-NETO, JOAO AGOSTINHO. Comprehensive analysis of cytoskeleton regulatory genes identifies ezrin as a prognostic marker and molecular target in acute myeloid leukemia. CELLULAR ONCOLOGY, v. 44, n. 5, p. 1105-1117, . (17/24993-0, 19/23864-7, 15/17177-6)
DE ALMEIDA, BRUNA OLIVEIRA; MACHADO-NETO, JOAO AGOSTINHO. Emerging functions for ANKHD1 in cancer-related signaling pathways and cellular processes. BMB REPORTS, v. 53, n. 8, p. 413-418, . (17/24993-0, 19/23864-7, 19/25421-5)
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PARADA, CAROLINA A.; DE OLIVEIRA, IVAN PIRES; GEWEHR, MAYARA C. F.; MACHADO-NETO, JOAO AGOSTINHO; LIMA, KELI; EICHLER, ROSANGELA A. S.; LOPES, LUCIA R.; BECHARA, LUIZ R. G.; FERREIRA, JULIO C. B.; FESTUCCIA, WILLIAM T.; et al. ffect of FKBP12-Derived Intracellular Peptides on Rapamycin-Induced FKBP-FRB Interaction and Autophag. ELL, v. 11, n. 3, . (19/25049-9, 13/07937-8, 19/27149-0, 17/02201-4, 16/04000-3, 19/07332-5, 19/23864-7)
DIAS FLORENCIO, KATHARINE GURGEL; EDSON, EVELLINE ARAUJO; DA SILVA FERNANDES, KEILLA SANTANA; MESQUITA LUIZ, JOAO PAULO; LIMA PINTO, FRANCISCO DAS CHAGAS; LOIOLA PESSOA, OTILIA DEUSDENIA; CUNHA, FERNANDO DE QUEIROZ; MACHADO-NETO, JOAO AGOSTINHO; WILKE, DIEGO VERAS. Chromomycin A(5) induces bona fide immunogenic cell death in melanoma. FRONTIERS IN IMMUNOLOGY, v. 13, p. 19-pg., . (13/08216-2, 19/23864-7)
CARLOS, JORGE ANTONIO ELIAS GODOY; LIMA, KELI; COSTA-LOTUFO, LETICIA VERAS; LEITAO, ANDREI; MACHADO-NETO, JOAO AGOSTINHO. AD80, a multikinase inhibitor, exhibits antineoplastic effects in acute leukemia cellular models targeting the PI3K/STMN1 axis. INVESTIGATIONAL NEW DRUGS, v. 39, n. 4, p. 1139-1149, . (17/24993-0, 15/17177-6, 18/15904-6, 18/19372-9, 19/23864-7)
HIRAKATA, CAMILA; LIMA, KELI; DE ALMEIDA, BRUNA OLIVEIRA; DE MIRANDA, LIVIA BASSANI LINS; FLORENCIO, KATHARINE GURGEL DIAS; FURTADO, LUCIANA COSTA; COSTA-LOTUFO, LETICIA VERAS; MACHADO-NETO, JOAO AGOSTINHO. Targeting glioma cells by antineoplastic activity of reversine. Oncology Letters, v. 22, n. 2, . (15/17177-6, 18/19372-9, 19/23864-7)
FERNANDES, JAQUELINE CRISTINA; FENERICH, BRUNA ALVES; ALVES-SILVA, ANTONIO BRUNO; FONSECA, NATASHA PEIXOTO; COELHO-SILVA, JUAN LUIZ; SCHEUCHER, PRISCILA SANTOS; REGO, EDUARDO MAGALHAES; FIGUEIREDO-PONTES, LORENA LOBO; MACHADO-NETO, JOAO AGOSTINHO; TRAINA, FABIOLA. Differential cytotoxic activity of pharmacological inhibitors of IGF1R-related pathways in JAK2(V617F) driven cells. TOXICOLOGY IN VITRO, v. 83, p. 7-pg., . (13/08135-2, 17/19864-6, 15/02200-2, 16/14049-0, 19/23864-7)
DE ALMEIDA, LARISSA COSTA; CALIL, FELIPE ANTUNES; MORENO, NATALIA CESTARI; REZENDE-TEIXEIRA, PAULA; DE MORAES, LUIZ ALBERTO BERALDO; JIMENEZ, PAULA CHRISTINE; MENCK, CARLOS FREDERICO MARTINS; MACHADO-NETO, JOAO AGOSTINHO; COSTA-LOTUFO, LETICIA VERAS. Exploring pradimicin-IRD antineoplastic mechanisms and related DNA repair pathways. Chemico-Biological Interactions, v. 371, p. 10-pg., . (17/24993-0, 18/17595-0, 14/50926-0, 19/23864-7, 21/11606-3, 19/19435-3, 15/17177-6)
LINS DE MIRANDA, LIVIA BASSANI; LIMA, KELI; COELHO-SILVA, JUAN LUIZ; TRAINA, FABIOLA; KOBAYASHI, SUSUMU S.; MACHADO-NETO, JOAO AGOSTINHO. NT157 exerts antineoplastic activity by targeting JNK and AXL signaling in lung cancer cells. SCIENTIFIC REPORTS, v. 12, n. 1, p. 11-pg., . (19/23864-7, 20/12748-3, 21/11606-3)

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