Análise compreensiva de dados genômicos para identificação e validação de novos alvos terapêuticos envolvidos na regulação de citoesqueleto celular em Leucemias agudas

• Processo: 19/23864-7
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de junho de 2020
• Data de Término da vigência: 31 de maio de 2022
• Área do conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
• Pesquisador responsável: João Agostinho Machado Neto
• Beneficiário: João Agostinho Machado Neto
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Hematologia Leucemia Antineoplásicos Transdução de sinais Alvo terapêutico Citoesqueleto Avaliação pré-clínica de medicamentos Células tumorais
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Antineoplásicos | Citoesqueleto celular | Ensaios PreClinicos | Leucemia Aguda | vias de sinalização | Hematologia

Resumo

As leucemias agudas são neoplasias hematológicas agressivas caracterizadas pela proliferação clonal com substituição e acúmulo de células neoplásicas na medula óssea, sangue periférico e outros órgãos que suprimem a hematopoese normal. Apesar dos grandes avanços no entendimento da complexidade envolvida nas alterações moleculares das leucemias agudas nos últimos anos, muito pouco se traduziu em novas terapias. Grandes investimentos foram realizados na geração de dados de gênomica em larga escala, incluindo o depósito público de dados de perfil de mutacional e de expressão gênica em pacientes com neoplasias hematológicas, uma ferramenta ímpar para geração e teste de hipóteses baseadas em expressão diferencial ou impacto prognóstico de genes. O citoesqueleto celular é um alvo terapêutico atraente, uma vez que essa estrutura regula funções celulares vitais e tem sido utilizada como alvo a décadas na oncologia. Entretanto, a baixa seletividade para as células cancerosas dos fármacos desta classe resulta em efeitos adversos graves. Nosso grupo de pesquisa tem buscado identificar genes/proteínas relacionados à regulação de fibras de actina, microtúbulos e filamentos intermediários expressos ou ativados de forma seletiva em células leucêmicas para servirem de alvos para intervenção farmacológica. Os objetivos deste projeto são (i) identificar genes reguladores de citoesqueleto celular, cuja expressão diferencial prediz o desfecho clínico em pacientes com leucemia aguda; (ii) verificar o impacto da inibição (farmacológica e/ou genética) dos genes selecionados sob a viabilidade, proliferação, clonogenicidade, apoptose e modulação em vias de sinalização em modelos de leucemias agudas in vitro e in vivo. Nossa expectativa é gerar provas-de-conceito para identificação de novos alvos e o desenvolvimento de tratamentos que atuem no citoesqueleto celular de forma seletiva para as células neoplásicas. (AU)

Publicações científicas

(24)

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

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DIAS FLORENCIO, KATHARINE GURGEL; EDSON, EVELLINE ARAUJO; DA SILVA FERNANDES, KEILLA SANTANA; MESQUITA LUIZ, JOAO PAULO; LIMA PINTO, FRANCISCO DAS CHAGAS; LOIOLA PESSOA, OTILIA DEUSDENIA; CUNHA, FERNANDO DE QUEIROZ; MACHADO-NETO, JOAO AGOSTINHO; WILKE, DIEGO VERAS. Chromomycin A(5) induces bona fide immunogenic cell death in melanoma. FRONTIERS IN IMMUNOLOGY, v. 13, p. 19-pg., 2022-11-09. (13/08216-2, 19/23864-7)

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