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Papel do sindecam-4 no remodelamento da matriz extracelular em células endoteliais resistentes ao anoikis

Processo: 19/19739-2
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de agosto de 2020 - 31 de julho de 2022
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
Pesquisador responsável:Carla Cristina Lopes de Azevedo
Beneficiário:Carla Cristina Lopes de Azevedo
Instituição-sede: Instituto de Ciências Ambientais, Químicas e Farmacêuticas (ICAQF). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus Diadema. Diadema , SP, Brasil
Pesq. associados:Helena Bonciani Nader
Assunto(s):Matriz extracelular  Células endoteliais  Sindecana-4  Transdução de sinais  Morte celular  Anoikis  Heparitina sulfato  Aorta  Óxido nítrico  Antineoplásicos 

Resumo

Durante a progressão do câncer, alguns eventos são importantes para desencadear o processo de metástase, como por exemplo, remodelamento da matriz extracelular para sobrevivência após a ausência da interação célula-matriz extracelular, em um processo denominado de resistência ao anoikis. Trabalhos anteriores do nosso grupo demonstraram que células endoteliais resistentes ao anoikis apresentam aumento na expressão do sindecam-4, um proteoglicano de heparam sulfato que, juntamente com as integrinas, pode atuar como um co-receptor na interação entre a matriz extracelular e o citoesqueleto. Também, células endoteliais resistentes ao anoikis apresentam alterações na expressão de genes e proteínas envolvidas no remodelamento da matriz extracelular, levando a uma diminuição da adesão celular, aumento na invasão e proliferação celular. Embora o sindecam-4 e as outras moléculas da matriz extracelular tenham papeis importantes na progressão do câncer, os mecanismos celulares e moleculares de interação dessas moléculas durante o remodelamento da matriz extracelular e consequentemente na perda de adesão celular, ainda não estão definidos. Assim, esse trabalho tem como objetivo estudar o papel do sindecam 4 no remodelamento da matriz extracelular e esclarecer suas interações com outras moléculas. Para isso, células endoteliais de aorta de coelho resistentes ao anoikis submetidas ao silenciamento gênico do sindecam-4 (Adh-shRNA-Syn4-EC) serão estudadas comparando-se com células endoteliais de aorta de coelho resistentes ao anoikis parentais (Adh-EC), células endoteliais de aorta de coelho selvagens (EC) e células endoteliais de aorta de coelho transfectadas com o oncogene EJ-ras (EJ-ras EC), em relação a: migração celular, angiogênese, biossíntese de glicosaminoglicanos sulfatados ao longo do ciclo celular, expressão gênica e proteica das macromoléculas da MEC (integrinas, fibronectina, vitronectina, colágeno IV e perlecam), bem como de enzimas responsáveis por sua regulação, como metaloproteinases 2 e 9 e heparanase. Além disso, pretendemos analisar a expressão das moléculas de sinalização celular: quinase de adesão focal (FAK) e SRC, a produção de óxido nítrico (NO) e expressão da enzima óxido nítrico sintase endotelial (eNOS). Esses dados trarão subsídios para o entendimento do papel do sindecam-4 no remodelamento da matriz extracelular de células endoteliais resistentes ao anoikis e, dessa forma, auxiliar no desenvolvimento de novos alvos terapêuticos contra o câncer. (AU)