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Toxicogenômica para a compreensão da neurotoxicologia evolutiva do manganês

Processo: 19/27840-5
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de junho de 2020 - 31 de maio de 2022
Área do conhecimento:Ciências Exatas e da Terra - Química - Química Inorgânica
Pesquisador responsável:Raúl Bonne Hernández
Beneficiário:Raúl Bonne Hernández
Instituição-sede: Instituto de Ciências Ambientais, Químicas e Farmacêuticas (ICAQF). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus Diadema. Diadema , SP, Brasil
Assunto(s):Neurotoxicidade  Doenças neurodegenerativas  Degeneração neural  Efeitos colaterais e reações adversas relacionados a medicamentos  Manganês  Bioninorgânica ambiental  Modelos biológicos 

Resumo

Manganês (Mn) é o décimo segundo elemento mais abundante na crosta terrestre. Mn é um mineral traço essencial em nutrição que pode ser neurotóxico e neurodegenerativo por meio de exposição ambiental e/ou nutricional aguda e crônica, especialmente durante estágios de desenvolvimento. Estudos do nosso grupo, aplicando abordagens "ômicas", revelaram que as concentrações ambientalmente relevantes de MN2 + (0,001-1,5 mM) perturbam o metabolismo proteico, incluindo tradução, pós-tradução e degradação proteica, bem como associados caminhos como os envolvidos em metabolismo energético, sinalização celular, ciclo celular e metabolismo neurotransmissor, em um conjunto de organismos, de levedura a humanos. Notavelmente, estes acontecimentos durante ou após a biossíntese proteica, têm sido associados a distúrbios neurodegenerativos como a doença de Alzheimer, a esclerose lateral amiotrófica, a doença de Parkinson e a doença de Huntington. Estes resultados sugerem que a interrupção da biossíntese de proteína seja um mecanismo chave para a neurotoxicidade e a neurodegeneração induzida por Mn; mas às vezes envolvendo diferentes genes ou proteínas, pois é bem sabido que a partir de leveduras para humanos, grandes e pequenas subunidades ribossômicas mostram diferenças na composição de nucleotídeo. Desta maneira, a fase da evolução dos organismos precisa de ser considerada antes de extrair comparações aos seres humanos. Portanto, propomos desenvolver uma análise filogenética da neurotoxicidade e neurodegeneração induzida por Mn, com base em vias metabólicas operacionais, para investigar a influência do Mn na regulação da tradução de proteínas. A tradução da proteína é um processo complexo, altamente conservado e coordenado na biossíntese proteica que é mediada por um complexo de ribonucleoproteína universal (RNP), o Ribossomo; e sua origem e evolução é fundamental para a compreensão dos processos celulares. Para este fim, desenvolveremos estudos com os seguintes modelos biológicos que abrangem vários phyla: Saccharomyces cerevisiae (levedura), Caenorhabditis elegans (C. elegans), Danio rerio (zebrafish), e em sistemas de mamíferos in-vitro que compreendem neurônios primários do grânulo cerebelar e neurônios primários do corpo estriado. Além disso, vamos empregar análise de vias de desfecho adverso (AOPs); uma representação mecanicista clara dos efeitos toxicológicos críticos que abrangem os níveis de organização biológica. Os AOPs compartilham uma estrutura comum que consiste em um evento de iniciação molecular (MIE), em uma série de etapas intermediárias e em eventos chaves, e em um resultado adverso (AO). As AOPs podem ser analisados usando uma abordagem de biologia de sistemas que busca explicar as propriedades e o comportamento de sistemas biológicos complexos em termos de seus componentes e suas interações. Por último, esta abordagem altamente inovadora e comparativa irá transmitir uma melhor compreensão, não só sobre os mecanismos moleculares primários da neurotoxicidade do Mn, mas também sobre seus efeitos sobre a neurodegeneração em mamíferos mais elevados. Consequentemente poderia abrir uma nova avenida para a descoberta de neuroterapias mais precisas contra a toxicidade Mn. Por fim, este projeto também oferece uma excelente oportunidade de iniciar uma rede de pesquisa internacional e inovadora em busca de soluções para questões ambientais-neurológicas globais, com amplas oportunidades de intercâmbio entre universidades e financiamento. (AU)