Perfil genético identificado nos tumores da tiroide afetam o metabolismo das células tumorais?

• Processo: 18/23497-1
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de maio de 2020
• Data de Término da vigência: 31 de julho de 2022
• Área do conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
• Pesquisador responsável: Janete Maria Cerutti
• Beneficiário: Janete Maria Cerutti
• Instituição Sede: Escola Paulista de Medicina (EPM). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
• Pesquisadores associados: Rui Monteiro de Barros Maciel
• Assunto(s): Endocrinologia Neoplasias da glândula tireoide Carcinoma medular de tiroide Perfil genético Metabolismo Células tumorais
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Câncer de Tiróide | metabolismo | Pvalb | Ret | Endocrinologia

Resumo

Nosso grupo identificou uma nova mutação no exon 8 (G533C) do gene RET em uma grande família com NEM 2A (Neoplasia endócrina múltipla do tipo 2A). Nesta família, avaliamos 728 indivíduos, sendo 119 portadores da mutação G533C. Destes 46 apresentaram Carcinoma Medular da Tiroide (CMT) e somente 1 indivíduo desenvolveu Feocromocitma (FEO). Considerando a alta prevalência de FEO nas famílias Gregas e Americana com a mutação G533C, comparada com a baixa prevalência observada no nosso estudo, sugerimos que polimorfismos no gene RET, genes modificadores ou ainda fatores ambientais podem afetar a penetrância da doença. Além disso, identificamos famílias com uma nova mutação no gene RET (M918V), bem como, 5 famílias com duplas mutações (C634Y/Y791F) neste gene. Ainda não está claro na literatura o efeito das diferentes mutações no gene RET no comportamento biológico do tumor, sobretudo destas novas mutações, ou ainda, das duplas mutações no gene RET. Sabemos que as mutações nos genes associados ao desenvolvimento do Câncer (drivers) promovem, direta ou indiretamente, uma reprogramação do metabolismo celular, para adquirir nutrientes necessários para a viabilidade celular. Desta forma, seria fundamental avaliar o metabolismo celular após expressão ectópica de cada uma destas mutações. Paralelo a este projeto, nosso grupo tem buscado marcadores moleculares que possam ser utilizados no diagnóstico pré-operatório de nódulos da tiroide. A partir de analise de bibliotecas SAGE, identificamos transcritos diferencialmente expressos (P<0.001) entre o benigno adenoma folicular da tiroide e o maligno carcinoma folicular da tiroide. Dados de validação por expressão por qPCR e imunoistoquímica, confirmaram que estes marcadores (DDIT3, ITM1, C1orf24 e PVALB), podem auxiliar o diagnóstico dos nódulos da tiroide. Demonstramos, posteriormente, por meio da expressão ectópica de PVALB, que este gene altera o fluxo de cálcio intracelular, bem como, o número e a morfologia das mitocôndrias, sugerindo mudanças na homeostase celular e no perfil metabólico das células. Esta proposta apresenta dois subprojetos que preveem traçar o perfil metabólico de células normais com expressão de diferentes mutações no gene RET identificadas pelo nosso grupo (SUBPROJETO 1), e o perfil metabólico de células de Carcinoma da Tiroide após a expressão ectópica do gene PVALB (SUBPROJETO 2). A análise comparativa do metaboloma de células com a expressão ectópica de diferentes mutações no gene RET poderá fornecer dados importantes sobre o papel destas mutações no fenótipo de uma célula. De forma similar, a caracterização dos metabólitos após a expressão ectópica do gene PVALB trará informações suplementares que permitirão determinar com maior precisão a função deste gene na patogênese dos tumores da tiroide. Ainda, propomos avaliar o mecanismo genético ou epigenético associado a expressão diferencial do gene PVALB nos tumores de células de Hürthle. Trata-se de uma proposta inovadora, cujos resultados podem auxiliar a determinação da função destes genes, bem como, identificar metabólitos que podem ser identificados em biofluídos e, desta forma, auxiliar no diagnóstico, seguimento e terapia dos pacientes. (AU)

Publicações científicas

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

COLOZZA-GAMA, GABRIEL A.; CALLEGARI, FABIANO; BESIC, NIKOLA; PAVIZA, ANA C. DE J.; CERUTTI, JANETE M.. Machine learning algorithm improved automated droplet classification of ddPCR for detection of BRAF V600E in paraffin-embedded samples. SCIENTIFIC REPORTS, v. 11, n. 1, JUN 16 2021. (18/13203-0, 14/06570-6, 18/23497-1)

BIM, LARISSA VALDEMARIN; RIBEIRO CARNEIRO, THAISE NAYANE; BUZATTO, VANESSA CANDIOTTI; COLOZZA-GAMA, GABRIEL AVELAR; KOYAMA, FERNANDA C.; DIAS THOMAZ, DEBORA MOTA; DE JESUS PANIZA, ANA CAROLINA; LEE, EUNJUNG ALICE; FAVORETTO GALANTE, PEDRO ALEXANDRE; CERUTTI, JANETE MARIA. Molecular Signature Expands the Landscape of Driver Negative Thyroid Cancers. CANCERS, v. 13, n. 20, OCT 2021. (18/23497-1, 14/06570-6)

BARBALHO DE MELLO, LUIS EDUARDO; RIBEIRO CARNEIRO, THAISE NAYANE; ARAUJO, ALINE NEVES; ALVES, CAMILA XAVIER; FAVORETTO GALANTE, PEDRO ALEXANDRE; BUZATTO, VANESSA CANDIOTTI; DE ALMEIDA, MARIA DAS GRACAS; VERMEULEN-SERPA, KARINA MARQUES; DE LIMA VALE, SANCHA HELENA; DE PINTO PAIVA, FERNANDO JOSE; et al. Identification of NID1 as a novel candidate susceptibility gene for familial non-medullary thyroid carcinoma using whole-exome sequencing. ENDOCRINE CONNECTIONS, v. 11, n. 1, p. 16-pg., 2022-01-01. (18/15579-8, 14/06570-6, 18/23497-1)