Busca avançada
Ano de início
Entree

Perfil genético identificado nos tumores da tiroide afetam o metabolismo das células tumorais?

Processo: 18/23497-1
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de maio de 2020 - 30 de abril de 2022
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Pesquisador responsável:Janete Maria Cerutti
Beneficiário:Janete Maria Cerutti
Instituição-sede: Escola Paulista de Medicina (EPM). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
Pesq. associados:Rui Monteiro de Barros Maciel
Assunto(s):Metabolismo  Endocrinologia  Neoplasias da glândula tireoide 

Resumo

NOSSO GRUPO IDENTIFICOU uma nova mutação no exon 8 (G533C) do gene RET em uma grande família com NEM 2A (Neoplasia endócrina múltipla do tipo 2A). Nesta família, avaliamos 728 indivíduos, sendo 119 portadores da mutação G533C. Destes 46 apresentaram carcinoma medular da tiroide (CMT) e somente 1 indivíduo desenvolveu Feocromocitma (FEO). Considerando a alta prevalência de FEO nas famílias Gregas e Americana com a mutação G533C, comparada com a baixa prevalência observada no nosso estudo, sugerimos que polimorfismos no gene RET, genes modificadores ou ainda fatores ambientais podem afetar a penetrância da doença . Além disso, identificamos famílias com uma nova mutação no gene RET (M918V), bem como, 5 famílias com duplas mutações (C634Y/Y791F) neste gene. Ainda não está claro na literatura o efeito das diferentes mutações no gene RET no comportamento biológico do tumor, sobretudo destas novas mutações, ou ainda, das duplas mutações no gene RET. Sabemos que as mutações nos genes associados ao desenvolvimento do câncer (drivers) promovem, direta ou indiretamente, uma reprogramação do metabolismo celular, para adquirir nutrientes necessários para a viabilidade celular. Desta forma, seria fundamental avaliar o metabolismo celular após expressão ectópica de cada uma destas mutações. Paralelo a este projeto, nosso grupo tem buscado marcadores moleculares que possam ser utilizados no diagnóstico pré-operatório de nódulos da tiroide. A PARTIR DA ANÁLISE DE BIBLIOTECAS SAGE, identificamos transcritos diferencialmente expressos (P<0.001) entre o benigno adenoma folicular da tiroide e o maligno carcinoma folicular da tiroide . Dados de validação por expressão por qPCR e imunoistoquímica , confirmaram que estes marcadores (DDIT3, ITM1, C1orf24 e PVALB), podem auxiliar o diagnóstico dos nódulos da tiroide. Demonstramos, posteriormente, por meio da expressão ectópica de PVALB, que este gene altera o fluxo de cálcio intracelular, bem como, o número e a morfologia das mitocôndrias, sugerindo mudanças na homeostase celular e no perfil metabólico das células . ESTA PROPOSTA apresenta dois subprojetos que preveem traçar o perfil metabólico de células normais com expressão de diferentes mutações no gene RET identificadas pelo nosso grupo (SUBPROJETO 1), e o perfil metabólico de células de carcinoma da tiroide após a expressão ectópica do gene PVALB (SUBPROJETO 2). A análise comparativa do metaboloma de células com a expressão ectópica de diferentes mutações no gene RET poderá fornecer dados importantes sobre o papel destas mutações no fenótipo de uma célula. De forma similar, a caracterização dos metabólitos após a expressão ectópica do gene PVALB trará informações suplementares que permitirão determinar com maior precisão a função deste gene na patogênese dos tumores da tiroide. Ainda, propomos avaliar o mecanismo genético ou epigenético associado a expressão diferencial do gene PVALB nos tumores de células de Hürthle.Trata-se de uma proposta INOVADORA, cujos resultados podem auxiliar a determinação da função destes genes, bem como, identificar metabólitos que podem ser identificados em biofluídos e, desta forma, auxiliar no diagnóstico, seguimento e terapia dos pacientes. (AU)