Caracterização de PIMREG como um marcador molecular de progressão tumoral e prognóstico em glioma e seu possível papel na sinalização de resposta ao dano de DNA

• Processo: 19/26035-1
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Vigência: 01 de agosto de 2020 - 31 de julho de 2022
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Genética - Genética Humana e Médica
• Pesquisador responsável: Leticia Fröhlich Archangelo
• Beneficiário: Leticia Fröhlich Archangelo
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Pesquisadores associados: Luciano Neder Serafini ; Valeria Valente
• Bolsa(s) vinculada(s): 21/10497-6 - Manutenção de banco de linhagens de células de glioblastoma e confecção de Tissue microarray (TMA) de amostras tumorais para análise imunohistoquímica, BP.TT; 20/09369-0 - Manutenção de banco de linhagens de células de glioblastoma e confecção de Tissue microarray (TMA) de amostras tumorais para análise imunohistoquímica, BP.TT
• Assunto(s): Biologia tumoral Resistência a medicamentos antineoplásicos Proteína PIMREG Expressão de proteínas Sistema nervoso central Glioma Glioblastoma Marcadores prognósticos Progressão tumoral Dano ao DNA Genotoxicidade
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Ddr | Gbm | glioma | Marcador de Prognóstico | Pimreg | Resistência a quimioterapia | Biologia do Câncer

Resumo

PIMREG é um marcador de proliferação que desempenha papel no controle do ciclo celular e tumorigênese. Sua expressão é induzida por mitógenos, varia de acordo com as fases do ciclo celular e está diretamente relacionada ao estado proliferativo das células, tanto tumorais como normais. Trabalhos recentes, demonstraram níveis elevados do seu transcrito em amostras tumorais em relação ao tecido adjacente normal de pacientes como os mais diversos tipos de câncer e, a relação de PIMREG como um possível marcador de progressão e prognóstico foi proposta em câncer de mama, carcinoma de células renais e câncer pancreático. Em tecido normal adulto, a expressão de PIMREG é restrita a poucos tecidos, ao passo que, durante o desenvolvimento, é amplamente distribuída no embrião, com expressão acentuada no sistema nervoso central (CNS). Dados preliminares do nosso grupo, mostraram que as amostras de pacientes com glioblastoma, um dos cânceres cerebrais primários mais comuns em adultos, apresentam os níveis mais elevados de PIMREG e estão diretamente relacionados ao grau de malignidade e inversamente relacionados a sobrevida dos pacientes. Nestas amostras, a lista de genes que correlacionam com PIMREG são enriquecidos em vias de ciclo celular, replicação do DNA, metabolismo de pirimidina e variadas vias de reparo do DNA. Ademais, a expressão de PIMREG foi induzida em linhagens de glioblastoma submetidas a insultos genotóxicos, sugerindo que PIMREG responda aos danos no DNA provocados por estes agentes. Nossa hipótese é que PIMREG participe na sinalização e/ou tentativa de reparo das células de glioblastoma tratadas com agentes genotóxicos. Assim, objetivamos investigar se PIMREG é, de fato, um marcador de progressão tumoral e/ou prognóstico com papel na promoção de fenótipos malignos nos tumores cerebrais e se participa na sinalização e/ou resposta a danos no DNA, e consequentemente, na resistência das células tumorais ao tratamento. Assim, pretendemos i) analisar a expressão de PIMREG, por imunohistoquímica, em amostras de gliomas difusos e correlacionar com a classificação, dados clínicos e sobrevida dos pacientes; ii) modular a expressão de PIMREG em células de linhagem de glioblastoma e avaliar funcionalmente os efeitos da superexpressão e inibição em aspectos relacionados a malignidade, assim como na sinalização de resposta e na atividade de reparo ao dano de DNA; e iii) investigar a rede de interação proteica estabelecida por PIMREG em células de linhagem de glioblastoma, quando a expressão desta proteína é induzida em resposta ao tratamento com agente genotóxico. (AU)