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O papel do álcool na transformação de células orais mediada por vesículas extracelulares

Processo: 18/18496-6
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Temático
Vigência: 01 de abril de 2020 - 31 de março de 2025
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina
Pesquisador responsável:Adriana Franco Paes Leme
Beneficiário:Adriana Franco Paes Leme
Instituição-sede: Centro Nacional de Pesquisa em Energia e Materiais (CNPEM). Ministério da Ciência, Tecnologia, Inovações e Comunicações (Brasil). Campinas , SP, Brasil
Pesquisadores principais:
Luiz Paulo Kowalski
Pesq. associados:Alan Roger dos Santos Silva ; Ana Carolina Prado Ribeiro e Silva ; Angela Saito ; Cesar Andres Rivera Martinez ; Daniela Campos Granato ; Diana Noronha Nunes ; Fabio Albuquerque Marchi ; Fernanda Miriane Bruni Soliani ; Guilherme Pimentel Telles ; Jay William Fox ; Jens Stein ; Luciana Nogueira de Sousa Andrade ; Marcio Ajudarte Lopes ; Marcio Chaim Bajgelman ; Mariane Tami Amano ; Nicholas Sherman ; Roger Chammas ; Rosane Minghim ; Roxane Maria Fontes Piazza ; Sandra Martha Gomes Dias ; Thomas Kislinger
Bolsa(s) vinculada(s):19/09692-9 - Validação de proteínas-alvo associadas à progressão de lesões potencialmente malignas para Câncer Oral, BP.DR
20/11709-4 - Combinação de estratégias ômicas pode indicar potenciais alvos envolvidos na iniciação de Câncer Oral por meio da comunicação de vesículas extracelulares, BP.PD
18/12194-8 - Imobilização de múltiplos potenciais biomarcadores, puros e obtidos a partir de biópsias líquidas, em estruturas metal-orgânicas (MOFs) para desenvolvimento de biossensores aplicados no diagnóstico e prognóstico de Câncer de cabeça e pescoço, BP.PD
18/02180-0 - Estudo da composição de glicoproteínas na superfície de vesículas extracelulares de plasma de pacientes com câncer de boca e sua correlação com o prognóstico, BP.PD
16/19337-3 - Efeito de vesículas extracelulares de câncer de boca na diferenciação de macrófagos, BP.PD
Assunto(s):Neoplasias  Carcinoma de células escamosas  Espectrometria de massas  Vesículas extracelulares  Proteômica  Consumo de bebidas alcoólicas  Álcool 

Resumo

Apesar dos avanços na pesquisa e no tratamento de carcinoma oral de células escamosas ou epidermóide (CEC), a taxa de sobrevida em 5 anos a partir do diagnóstico tem se mantido por muitas décadas em aproximadamente 50%. O excessivo consumo de álcool é um fator de risco proeminente em câncer oral. A progressão de câncer não depende somente das alterações nas células tumorais, mas também da comunicação dinâmica entre os componentes do microambiente. Apesar da evidência de ativação de fibroblastos pelas células do tumor na progressão do câncer, conhecidos como fibroblastos associados ao câncer (CAFs), a iniciação de câncer guiada pelos fibroblastos quiescentes ou não ativados não é conhecida. Essas células são reconhecidos sensores de dano tecidual que tem alta plasticidade e são multipotentes, e com isso, poderiam guiar a resposta aos sinais exógenos pela transferência de informações por meio de vesículas extracelulares (VEs) para as células escamosas e outras células do microambiente, coordenando os estágios iniciais da carcinogênese. Dessa forma, as hipóteses reducionistas desse estudo são que (1) o álcool altera as VEs liberadas por fibroblastos não ativados e/ou queratinócitos, (2) essas VEs alteradas podem modificar o fenótipo das células do microambiente, e (3) as proteínas das VEs são candidatas à alvos terapêuticos. Para responder a hipótese 1, planejamos caracterizar a morfologia, tamanho, número e composição de VEs de fibroblastos e/ou queratinócitos expostos ao álcool por análise de rastreamento de nanopartículas, crio-microscopia eletrônica, e composição de miRNAs, proteínas, metabólitos e lipídeos. Para testar a hipótese 2, avaliaremos in vitro o fenótipo de células tratadas com VEs de fibroblastos e/ou queratinócitos expostos ao álcool considerando os principais eventos associados ao câncer e a modulação da resposta imune, mais especificamente células dendríticas (DCs) - células de Langerhans e intersticiais, linfócitos T CD8+ e CD4+, e seus principais subtipos - por citometria de fluxo. A dinâmica de interação entre o microambiente tecidual e os linfonodos será avaliada utilizando diversas estratégias em modelo ortotópico murino, incluindo-se microscopia intravital two-photon, microdissecção à laser seguida por proteômica baseada em descoberta e single-cell RNAseq dos sítios primários (língua) e dos linfonodos (cervical e poplíteo). Finalmente, a associação entre a expressão das proteínas-alvos, indicadas na hipótese 1, com o excessivo consumo de álcool será verificada em amostras humanas utilizando VEs de biópsias de lesões potencialmente malignas (leucoplasia) e de estágios iniciais de CEC (T1/2N0 e T1/2N+), com suas respectivas amostras de VEs de plasma, comparadas com indivíduos saudáveis utilizando a proteômica baseada em alvos. Na hipótese 3, como prova de conceito, estratégias de neutralização ou modulação da expressão de proteínas candidatas a alvos terapêuticos serão avaliadas revisitando os modelos in vitro e em animais. Espera-se com esse estudo indicar que fibroblastos não ativados e queratinócitos estão envolvidos no início da transformação das células escamosas orais por meio de vesículas extracelulares e sugerir os candidatos a alvos terapêuticos envolvidos na iniciação de câncer oral. (AU)

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Publicações científicas (5)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
GRANATO, DANIELA C.; NEVES, LEANDRO X.; TRINO, LUCIANA D.; CARNIELLI, CAROLINA M.; LOPES, ARIANE F. B.; YOKOO, SAMI; PAULETTI, BIANCA A.; DOMINGUES, ROMENIA R.; SA, JAMILE O.; PERSINOTI, GABRIELLA; PAIXAO, DOUGLAS A. A.; RIVERA, CESAR; DE SA PATRONI, FABIO M.; TOMMAZETTO, GEIZECLER; SANTOS-SILVA, ALAN R.; LOPES, MARCIO A.; DE CASTRO JR, GILBERTO; BRANDAO, THAIS B.; PRADO-RIBEIRO, ANA CAROLINA; SQUINA, FABIO M.; TELLES, GUILHERME P.; PAES LEME, ADRIANA F. Meta-omics analysis indicates the saliva microbiome and its proteins associated with the prognosis of oral cancer patients. BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA-PROTEINS AND PROTEOMICS, v. 1869, n. 8 AUG 2021. Citações Web of Science: 0.
SA, JAMILE DE OLIVEIRA; TRINO, LUCIANA DANIELE; OLIVEIRA, ANA KARINA; BUSSO LOPES, ARIANE FIDELIS; GRANATO, DANIELA CAMPOS; COSTA NORMANDO, ANA GABRIELA; SANTOS, ERISON SANTANA; NEVES, LEANDRO XAVIER; CARNIELLI, CAROLINA MORETTO; PAES LEME, ADRIANA FRANCO. Proteomic approaches to assist in diagnosis and prognosis of oral cancer. EXPERT REVIEW OF PROTEOMICS, v. 18, n. 4, p. 261-284, APR 3 2021. Citações Web of Science: 0.
BUSSO-LOPES, ARIANE FIDELIS; CARNIELLI, CAROLINA MORETTO; WINCK, FLAVIA VISCHI; DE SA PATRONI, FABIO MALTA; OLIVEIRA, ANA KARINA; GRANATO, DANIELA CAMPOS; PEREIRA E COSTA, RUTE ALVES; DOMINGUES, ROMENIA RAMOS; PAULETTI, BIANCA ALVES; RIANO-PACHON, DIEGO MAURICIO; ARICETTI, JULIANA; CALDANA, CAMILA; GRANER, EDGARD; DELLA COLETTA, RICARDO; DRYDEN, KELLY; FOX, JAY WILLIAM; PAES LEME, ADRIANA FRANCO. A Reductionist Approach Using Primary and Metastatic Cell-Derived Extracellular Vesicles Reveals Hub Proteins Associated with Oral Cancer Prognosis. MOLECULAR & CELLULAR PROTEOMICS, v. 20, 2021. Citações Web of Science: 0.
NEVES, LEANDRO XAVIER; GRANATO, DANIELA C.; BUSSO-LOPES, ARIANE FIDELIS; CARNIELLI, CAROLINA M.; DE SA PATRONI, FABIO M.; DE ROSSI, TATIANE; OLIVEIRA, ANA KARINA; RIBEIRO, ANA CAROLINA P.; BRANDAO, THAIS BIANCA; RODRIGUES, ANDRE NIMTZ; LACERDA, PAMMELA ARAUJO; UNO, MIYUKI; CERVIGNE, NILVA K.; SANTOS-SILVA, ALAN ROGER; KOWALSKI, LUIZ PAULO; LOPES, MARCIO AJUDARTE; PAES LEME, ADRIANA F. Peptidomics-Driven Strategy Reveals Peptides and Predicted Proteases Associated With Oral Cancer Prognosis. MOLECULAR & CELLULAR PROTEOMICS, v. 20, 2021. Citações Web of Science: 0.
E COSTA, RUTE A. P.; GRANATO, DANIELA C.; TRINO, LUCIANA D.; YOKOO, SAMI; CARNIELLI, CAROLINA M.; KAWAHARA, REBECA; DOMINGUES, ROMENIA R.; PAULETTI, BIANCA ALVES; NEVES, LEANDRO XAVIER; SANTANA, ALINE G.; PAULO, JOAO A.; ARAGAO, ANNELIZE Z. B.; HELENO BATISTA, FERNANDA APARECIDA; MIGLIORINI FIGUEIRA, ANA CAROLINA; LAURINDO, FRANCISCO R. M.; FERNANDES, DENISE; HANSEN, HINRICH P.; SQUINA, FABIO; GYGI, STEVEN P.; PAES LEME, ADRIANA F. ADAM17 cytoplasmic domain modulates Thioredoxin-1 conformation and activity. REDOX BIOLOGY, v. 37, OCT 2020. Citações Web of Science: 0.

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