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Avaliação de secretases, catepsinas e inflamassomos na Doença de Alzheimer: novos mecanismos e tratamentos

Processo: 19/19929-6
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de junho de 2020 - 31 de maio de 2022
Área do conhecimento:Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
Pesquisador responsável:Juliana Mozer Sciani
Beneficiário:Juliana Mozer Sciani
Instituição-sede: Universidade São Francisco (USF). Campus Bragança Paulista. Bragança Paulista , SP, Brasil
Pesq. associados:Daniel Carvalho Pimenta ; Fernanda Bruschi Marinho Priviero ; Giovanna Barbarini Longato ; Hugo Vigerelli de Barros
Assunto(s):Doença de Alzheimer  Neurologia  Catepsinas 

Resumo

A Doença de Alzheimer (DA) é a 7ª causa de morte no mundo, sem cura até o momento, sendo que o único tratamento clínico disponível é baseado em anticolinesterásicos. Acredita-se que a atividade de secretases sobre a proteína APP gera certos peptídeos ²-amiloides (A²) que se agregam e acumulam em regiões do cérebro, causando disfunção mitocondrial, lisossomal, inflamação e apoptose. Inibidores de secretases têm sido estudados como alternativa ao tratamento, porém têm demonstrado toxicidade ou falta de eficácia; no entanto essas enzimas ainda são consideradas bons alvos terapêuticos. Os mecanismos de defesa do neurônio frente à DA, principalmente relacionados à atividade de catepsinas lisossomais, são controversos, mas é um consenso que os sistemas de autofagia e mitocondrial estão alterados, bem como a liberação de mediadores inflamatórios, cuja origem pode ser por catepsinas ou pela formação de inflamassomos. Ainda não foram descritas moléculas eficazes e seletivas que atuem em catepsinas e inflamassomos, bem como em mitocôndrias, e nesse contexto antioxidantes têm demonstrado efetividade, porém ainda incerta clinicamente. Assim, o melhor entendimento do mecanismo da doença, em nível celular, se faz necessário, bem como a busca por novas moléculas para um possível tratamento. Neste trabalho, novos inibidores de secretases, inflamassomo, liberação de espécies reativas de oxigênio (EROs) e moduladores de catepsinas serão buscados a partir de extratos de animais marinhos e anfíbios da biodiversidade brasileira. Os extratos serão selecionados e fracionados conforme sua atividade enzimática sobre substratos sintéticos específicos e moléculas ativas serão testadas em neurônios pré-tratados com A² para avaliação da redução das placas amiloides em células. Dessa forma, espera-se correlacionar a modelação de uma enzima ou liberação de EROs com a diminuição das placas amiloides, a fim de se encontrar novas possibilidades de tratamento ou ainda ferramentas que possam nos proporcionar uma melhor compreensão da doença. (AU)