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Efeitos celulares de eIF5A e do inibidor de hipusinação GC7 na autofagia utilizando como modelo Saccharomyces Cerevisiae

Processo: 19/15579-0
Linha de fomento:Auxílio à Pesquisa - Regular
Vigência: 01 de abril de 2020 - 31 de março de 2022
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
Pesquisador responsável:Sandro Roberto Valentini
Beneficiário:Sandro Roberto Valentini
Instituição-sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCFAR). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Araraquara. Araraquara , SP, Brasil
Assunto(s):Fator de iniciação 5A em eucariotos  Tradução  Autofagia  Hipusina 

Resumo

O fator de tradução de eucariotos 5A (eIF5A) é uma proteína altamente conservada em eucariotos e arqueas, essencial para viabilidade celular, e está envolvido no controle da proliferação celular, e em processos neoplásico e inflamatório. eIF5A possui um aminoácido exclusivo, chamado hipusina, formado por uma modificação pós-traducional. A biossíntese de hipusina é dependente da poliamina espermidina e envolve duas etapas, catalizadas, respectivamente, pelas enzimas desoxi-hipusina sintase (DHS) e desoxi-hipusina hidroxilase (DOHH). eIF5A é requirido para a elongação da tradução em sequências de três ou mais resíduos de aminoácidos que podem induzir parada (stalling) ribossomal, provavelmente por auxiliar no correto posicionamento do peptidil-tRNA para uma atividade de ligação peptídica mais eficiente do ribossomo. A atividade de eIF5A é inibida pela molécula N1-Guanyl-1,7-diaminoheptane (GC7), um análogo estrutural da espermidina que compete pela ligação a DHS. No entanto, GC7 possui efeitos celulares independentes da inibição de hipusinação, sugerindo que este composto possui outros alvos celulares. Além disso, eIF5A e GC7 foram relacionados a autofagia, um processo catabólico de degradação lisossomal/vacuolar essencial para reciclagem de componentes citoplasmáticos e organelas danificados ou desnecessários. Na literatura, há controvérsia a respeito do efeito de eIF5A e GC7 quanto à regulação da autofagia. Além disso, resultados recentes do nosso laboratório sugerem um efeito de GC7 em um tipo específico de autofagia, a ribofagia. Diante disso, neste estudo, será investigada a relação de eIF5A e GC7 na autofagia não-seletiva e seletiva utilizando como modelo a levedura Saccharomyces cerevisiae. Nós propomos analisar os efeitos celulares de mutantes de eIF5A e de GC7 em relação a autofagia não seletiva e ribofagia, e também os fenótipos de longevidade (lifespan) correlacionados a autofagia. (AU)