Efeitos celulares de eIF5A e do inibidor de hipusinação GC7 na autofagia utilizando como modelo Saccharomyces cerevisiae

• Processo: 19/15579-0
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de abril de 2020
• Data de Término da vigência: 31 de março de 2023
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
• Pesquisador responsável: Sandro Roberto Valentini
• Beneficiário: Sandro Roberto Valentini
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCFAR). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Araraquara. Araraquara , SP, Brasil
• Assunto(s): Biologia celular Saccharomyces cerevisiae Fator de iniciação 5A em eucariotos Autofagia Hipusina Tradução Poliaminas
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Autofagia | eIF5A | hipusina | poliaminas biológicas | Tradução | Biologia celular e molecular de Saccharomyces cerevisiae

Resumo

O fator de tradução de eucariotos 5A (eIF5A) é uma proteína altamente conservada em eucariotos e arqueas, essencial para viabilidade celular, e está envolvido no controle da proliferação celular, e em processos neoplásico e inflamatório. eIF5A possui um aminoácido exclusivo, chamado hipusina, formado por uma modificação pós-traducional. A biossíntese de hipusina é dependente da poliamina espermidina e envolve duas etapas, catalizadas, respectivamente, pelas enzimas Desoxi-Hipusina Sintase (DHS) e Desoxi-Hipusina Hidroxilase (DOHH). eIF5A é requirido para a elongação da tradução em sequências de três ou mais resíduos de aminoácidos que podem induzir parada (stalling) ribossomal, provavelmente por auxiliar no correto posicionamento do peptidil-tRNA para uma atividade de ligação peptídica mais eficiente do ribossomo. A atividade de eIF5A é inibida pela molécula N1-Guanyl-1,7-diaminoheptane (GC7), um análogo estrutural da espermidina que compete pela ligação a DHS. No entanto, GC7 possui efeitos celulares independentes da inibição de hipusinação, sugerindo que este composto possui outros alvos celulares. Além disso, eIF5A e GC7 foram relacionados a autofagia, um processo catabólico de degradação lisossomal/vacuolar essencial para reciclagem de componentes citoplasmáticos e organelas danificados ou desnecessários. Na literatura, há controvérsia a respeito do efeito de eIF5A e GC7 quanto à regulação da autofagia. Além disso, resultados recentes do nosso laboratório sugerem um efeito de GC7 em um tipo específico de autofagia, a ribofagia. Diante disso, neste estudo, será investigada a relação de eIF5A e GC7 na autofagia não-seletiva e seletiva utilizando como modelo a levedura Saccharomyces cerevisiae. Nós propomos analisar os efeitos celulares de mutantes de eIF5A e de GC7 em relação a autofagia não seletiva e ribofagia, e também os fenótipos de longevidade (lifespan) correlacionados a autofagia. (AU)