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Regulação metabólica da metilação do DNA: novas rotas, novos alvos

Resumo

Os sistemas de cultivo de embriões in vitro são determinantes no seu desenvolvimento podendo impactar até mesmo indivíduos após o nascimento. Modificações nestes sistemas têm sido propostas e podem levar a alterações que estão para além do índice de blastocisto e incremento nos critérios de viabilidade. Um dos fatores mais afetados por modificações do sistema in vitro é o metabolismo embrionário. No início do desenvolvimento o metabolismo energético embrionário é principalmente mantido pela fosforilação oxidativa através do alto consumo de piruvato. A demanda energética é aumentada com a ativação do genoma, fazendo com que o embrião passe a metabolizar glicose com maior eficiência, em especial pela maior atividade da via glicolítica. Por ambas as vias o piruvato pode ser convertido a acetil-CoA e direcionado ao ciclo do ácido tricarboxílico. Entre outros intermediários, o ciclo do TCA gera alfa-cetoglutarato que poderá, além de ser convertido a succinato e permanecer neste ciclo, ser usado como co-fator de enzimas responsáveis por importantes processos moleculares no embrião, como as TET (Ten-eleven translocation methylcytosine dioxygenase). As enzimas da família TET são responsáveis pela desmetilação ativa da 5-metilcitosina, sendo essenciais na reprogramação epigenética de embriões de mamíferos. Em células-tronco embrionárias a relação entre alfa-cetoglutarato e succinato está relacionada a maior ou menos capacidade do embrião em desmetilar o DNA via TET. Se esse mecanismo for similar em embriões, modificações da relação entre esses dois metabólitos pode ter impacto em todo o controle molecular inicial, incluindo a reprogramação do DNA nuclear e mitocondrial, deixando marcas que poderão perdurar mesmo nas células já diferenciadas. Com base nisso, o presente projeto tem como objetivo caracterizar o padrão de metilação de DNA nuclear e mitocondrial ao longo do desenvolvimento embrionário. Além disso, avaliar se modificações no balanço entre alfa-cetoglutarato e succinato ao longo do desenvolvimento embrionário são capazes de alterar a atividade de TET e o padrão de desmetilação e metilação de novo do DNA. Para tal, metabólitos do ciclo do TCA (alfa-cetoglutarato e succinato) serão modulados e seus efeitos avaliados quanto a parâmetros de metilação do DNA nuclear e mitocondrial, bem como a transcrição gênica global. Espera-se que estes resultados contribuam para a compreensão dos mecanismos de regulação dos processos de desmetilação do DNA em embriões e o papel do metabolismo neste evento. (AU)

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Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
ISPADA, JESSICA; MILAZZOTTO, MARCELLA PECORA. Silencing mark H3K27me3 is differently reprogrammed in bovine embryos with distinct kinetics of development. REPRODUCTION IN DOMESTIC ANIMALS, DEC 2021. Citações Web of Science: 0.

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