Modulação estrutural e funcional das proteínas fosfatases mitocondriais pelo metabolismo redox e as implicações na biologia celular

• Processo: 19/02605-3
• Linha de fomento: Auxílio à Pesquisa - Jovens Pesquisadores
• Vigência: 01 de dezembro de 2020 - 30 de novembro de 2025
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Química de Macromoléculas
• Pesquisador responsável: Luciana Elena de Souza Fraga Machado
• Beneficiário: Luciana Elena de Souza Fraga Machado
• Instituição-sede: Instituto de Biociências (IB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Pesq. associados: Fernanda Marques da Cunha ; Frederico José Gueiros Filho ; Luis Eduardo Soares Netto
• Bolsa(s) vinculada(s): 22/02313-5 - Análise dos ligantes e da rede de interação da proteína fosfatase mitocondrial PGAM5, BP.IC; 22/04064-2 - Clonagem, expressão e purificação das proteínas fosfatases mitocondriais, BP.TT; 21/10474-6 - Identificação de ligantes das DUSPs mitocondriais através de ferramentas bioinformáticas, BP.IC; 21/13213-9 - Regulação redox das proteínas fosfatases mitocondriais dependente de manganês e investigação das suas redes de interação, BP.IC; 20/10168-0 - Modulação estrutural e funcional das proteínas fosfatases mitocondriais pelo metabolismo redox e as implicações na biologia celular, BP.JP
• Assunto(s): Biologia estrutural Atividade enzimática Dinâmica das estruturas Mitocôndrias Proteínas tirosina fosfatases Treonina

Resumo

As proteínas fosfatases atuam de forma coordenada em vias de sinalização celular subjacentes a vários processos fisiológicos e patológicos. Estas enzimas são encontradas em diversos compartimentos celulares tais como no citosol e nas mitocôndrias, e a regulação da atividade destas enzimas é central para a melhor compreensão desses processos. Embora o conhecimento acerca das proteínas fosfatases mitocondriais seja muito limitado, sabe-se que algumas destas regulam o metabolismo celular, a homeostase de glicose, a liberação de insulina e participam da patogênese de inúmeras doenças. As proteínas fosfatases citoplasmáticas são altamente reguladas por oxidantes, no entanto a regulação redox das proteínas fosfatases mitocondriais ainda é desconhecida, apesar desta organela representar um dos principais sítios de produção de oxidantes celulares (ROS). Uma vez que os oxidantes celulares desempenham um importante papel sinalizador, modulando a atividade de enzimas e de processos celulares, postulamos que a regulação redox das proteínas fosfatases mitocondriais deva ser única e com implicações diretas na sinalização, no metabolismo e nas funções celulares. Desta forma, este projeto tem como objetivo investigar o mecanismo de regulação redox das proteínas fosfatases mitocondriais, através de uma abordagem funcional e estrutural. Espera-se como resultado a identificação de mecanismos únicos de regulação redox destas enzimas. Estes resultados contribuirão sobremaneira para o melhor entendimento da inibição das fosfatases por oxidação, e no desenvolvimento de ferramentas terapêuticas utilizando as fosfatases mitocondriais como alvos para o tratamento de importantes patologias humanas, tais como a diabetes e o câncer. (AU)