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Interação entre a dipeptidil peptidase-4 e a Angiotensina II sobre a reabsorção de sódio mediada por NHE3 do túbulo proximal renal e regulação da pressão arterial

Resumo

Os inibidores da enzima dipeptidil peptidase-4 (DPP4) são agentes antidiabéticos que exercem efeitos renoprotetores, para além do benefício glicêmico, em humanos e em modelos experimentais de doenças cardiovasculares e renais. A inibição da DPP4 reduz a reabsorção de Na+ dependente da isoforma 3 do trocador de Na+/H+ (NHE3) em túbulo proximal renal e este efeito inibitório encontra-se associado à redução da pressão arterial em animais hipertensos e/ou com doença renal crônica (DRC). A angiotensina II (Ang II) é um potente vasoconstritor e mediador importante da retenção renal de Na+ e água pelos rins. Um dos dos mecanismos pelos a Ang II exerce seus efeitos renais é por meio da ativação do NHE3. Dados recentes sugerem a existência de uma intrigante inter-relação entre a enzima DPP4 e a ativação do sistema renina-angiotensina (SRA) tanto em processos fisiológicos como em disfunções cardiorrenais. Mais especificamente, estudos conduzidos no laboratório do Dr. Ravi Nistala demonstraram que a Ang II, o principal efetor do SRA, aumenta a atividade da DPP4 em túbulo proximal renal in vivo e in vitro. Ademais, dados recentes obtidos no laboratório da Dra. Adriana Girardi mostram que há uma correlação positiva entre a atividade da DPP4 e a concentração de Ang II em coração e rins de ratos com DRC. Entretanto, pouco se conhece a respeito da possível interação entre a DPP4 e a Ang II especialmente no que se refere ao manejo de sódio pelo túbulo renal e aos efeitos sobre a pressão arterial. Diante do exposto, aventamos a hipótese de que a ativação da DPP4 pela Ang II regule o manuseio renal de sódio via NHE3. Este projeto tem como objetivo testar esta hipótese por meio dos seguintes Objetivos Específicos: 1) Investigar os mecanismos moleculares subjacentes à supressão da Ang II mediada pela inibição da DPP4 sobre a atividade do NHE3 em túbulo renal proximal, tanto em condições in vivo quanto in vitro; 2) Examinar os efeitos atenuantes do nocaute proximal da DPP4 no túbulo proximal sobre o aumento da pressão arterial em resposta à Ang II em camundongos machos e fêmeas. (AU)